Henri était le fils cadet du duc de Saxe Albert l'Intrépide (1443–1500), qui par la succession de Leipzig, avait fondé la Lignée albertine de la Maison ducale de Saxe. La mère d’Henri, Sidonie (1449–1510), était la fille du roi Georges Podiebrady de Bohême par son mariage avec Cunégonde de Sternberg.
En 1498 Henri partit en pèlerinage à Jérusalem et l'année suivante obtint par son père la charge de stathouder de Frise. En 1503 il entreprit le pèlerinage de Saint-Jacques-de-Compostelle. En raison des impôts inconsidérés qu'il faisait lever, les Frisons se soulevèrent contre son autorité et Henri, assiégé dans sa résidence de Franeker, dut démissionner de son poste en 1505.
Albert l'Intrépide avait disposé par son testament („Väterliche Ordnung“) qu'en cas de perte du gouvernement de la Frise, son frère aîné Georges devait remettre à Henri le château, la ville et les bailliages de Freiberg et Wolkenstein ainsi qu'une rente annuelle d'au moins 12500 florins.
En 1521 Henri fonda la colonie montagnarde de Marienberg dans les monts métallifères, où l'on venait de découvrir de riches gisements argentifères . Il chargea Ulrich Rülein von Calw d'en dresser les plans : ce dernier imagina une place centrale de 1 ha avec des rues partant de là à angle droit. Henri s’y fit construire un hôtel particulier à côté de l’Hôtel de Ville, où il se retrouvait souvent avec sa famille.
La Réforme
Après plusieurs années au cours desquelles sa femme tenta de le convertir, Henri professa en 1536 la doctrine de Luther. Avec l'appui de l'électeur Jean-Frédéric et du conseiller Adam von Schönberg, il promulgua la Réforme dans ses territoires, s'aliénant par la même occasion son frère Georges le Barbu, qui demeurait un catholique fervent et un adversaire acharné de Luther : il chercha à affaiblir Henri.
Pour le Nouvel An 1537, on célébra pour la première fois le réveillon selon le rite luthérien dans la cathédrale de Freiberg. La même année, Henri et son fils aîné, par l'entremise de son épouse, devinrent membres de la Ligue de Smalkalde. Georges de Saxe, qui avait dans un premier temps suspendu le versement de la pension à son frère et qui interdisait qu'on rémunère les pasteurs protestants, céda finalement à l'automne 1538, car la mort de ses deux fils Jean et Frédéric faisait de son frère Henri son héritier présomptif. Il n'était du reste plus question de rallier Henri à la cause de la Sainte Ligue ni de maintenir l'Église traditionnelle dans le duché.
Duc de Saxe
À l'âge de 66 ans, Henri succéda à son frère Georges au trône ducal de Saxe. Sous son règne, le Protestantisme devint en Saxe religion d’État. Henri refusa de recruter dans le clergé de l’Électorat, lui préférant les soi-disant „Heinrichs-Agende“, et même l’Ordre de la Visitation fut sécularisé. Quiconque refusait d'embrasser la nouvelle foi était banni ou incarcéré. Le , on fêta à Leipzig en présence de Martin Luther l'adoption de la Réforme dans le pays.
Au mois de , Henri convoqua à Chemnitz l’unique Landtag de son règne. Afin de se concilier ce Parlement, il avait dû modérer le rythme des conversions forcées au moment de l’adoption officielle de la Réforme, et accepter de subordonner toute nouvelle alliance à l’accord du Parlement. D’accord avec l’Électeur de Saxe, Henri obtint le renoncement des évêques à siéger à la diète d'Empire, pour laquelle l’évêque de Misnie s'était obstinément battu. Le rappel des évêques auprès de l’Empereur se conclut finalement par le maintien de leur Immédiateté impériale. Onze jours avant sa mort, Henri fit de son fils aîné son corégent. Dans son testament il demanda à sa famille de demeurer fidèle à la Confession d'Augsbourg. Henri fut le premier prince Wettin à être inhumé en la cathédrale de Freiberg.
Henri aura été l’un des princes les plus influents de la Maison Wettin : sa principale décision (l’adoption de la Réforme dans la Saxe albertine) fait ressentir ses conséquences jusqu’à aujourd'hui. Le contraste est d’autant plus saisissant entre ses propres pouvoirs, plutôt limités, et ceux de son frère Georges, plus fort au sein de l'Empire et plus combatif, qui pourtant renonça à s’imposer.
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