Au cours de la Seconde Guerre mondiale, Vandenberg était le général commandant de la 9th USAAF, une force aérienne tactique en Angleterre et en France, en soutenant l'armée, d' jusqu'à la fin de la guerre. En 1946, il fut brièvement le chef du renseignement militaire des États-Unis.
Il est également le neveu d'Arthur H. Vandenberg, un ancien sénateur américain du Michigan.
Il est ensuite diplômé à l'Air Service Flying School à Brooks Field (Texas) en , et à l'Air Service Advanced Flying School à Kelly Field (Texas) en .
Sa première affectation fut au 90e Attack Squadron, faisant partie du 3d Operations Group, à Kelly Field. Vandenberg fut nommé commandant du 90e Attack Squadron le . En 1927, il devint instructeur à l'Air Corps Primary Flying School à Mars Field (Californie). En , il partit à Wheeler Field (Hawaï), pour assumer le commandement de la 6th Pursuit Squadron jusqu'en novembre.
En , il fut nommé instructeur de vol à Randolph Field (Texas), et en , il devint commandant d'escadrille et commandant adjoint de la base. Il entra dans l'Air Corps Tactical School à Maxwell Field (Alabama), en , et en sortit diplômé en . Deux mois plus tard, il s'inscrivit au Command and General Staff College à Fort Leavenworth (Kansas), et en ressortit en . Il devint ensuite instructeur dans la Section Poursuite de la Air Corps Tactical School, où il enseigna jusqu'en , puis il entra dans l'Army War College, où il se spécialisa dans la planification de la défense aérienne des Philippines[2].
Après avoir été diplômé de l'Army War College en , Vandenberg fut affecté à la Division Projets au bureau du chef de l'Air Corps, sélectionnés personnellement par Carl A. Spaatz, qu'il avait rencontré au Command and General Staff College. En et à l'automne 1940, Vandenberg élabora deux plans pour l'aviation pour le Philippine Department(en). Le second projet reposait sur les opérations d'interceptions de la Royal Air Force lors de la Bataille d'Angleterre, mais aucun ne fut adopté par le département de la Guerre, tandis que l'administration Roosevelt réaffirmait son opposition de longue date aux projets amenant à un important renforcement des moyens de défense des Philippines.
Quelques mois avant l'entrée en guerre des États-Unis, il devint officier à l'état-major des opérations et de la formation de l'United States Army Air Service. Pour ses services dans ces deux postes, il reçut la Distinguished Service Medal.
Seconde Guerre mondiale
En , Vandenberg est affecté au Royaume-Uni et aida à l'organisation de l'Air Force en Afrique du Nord. Alors qu'il se trouve en Grande-Bretagne, il est nommé chef d'état-major de la 12th USAAF, afin de l'organiser. Le , Vandenberg devint le chef d'état-major de la Northwest African Strategic Air Force (Nasaf) qui était sous le commandement du major généralJames Doolittle. La Nasaf était le bras stratégique de la nouvelle Northwest African Air Forces (FNRA) du lieutenant-général Carl Spaatz. Avec la Nasaf, Vandenberg a volé sur de nombreuses missions au-dessus de la Tunisie, de Pantelleria, de la Sardaigne, de la Sicile et de l'Italie.
Il lui a été décerné à la fois la Silver Star et la Distinguished Flying Cross pour ses services lors de cette période. Pour sa capacité d'organisation avec la 12th USAAF et son travail en tant que chef d'état-major de la Nasaf, il a reçu la Legion of Merit.
En , Vandenberg est affecté au Quartier général de l'Air Force en tant que chef adjoint d'état-major. En , il devient chef d'une mission aérienne en URSS, sous l'ambassadeur Harriman, et retourna aux États-Unis en . En , il est transféré sur le théâtre européen, et en , est désigné commandant en chef adjoint des forces aériennes au sein des Forces expéditionnaires alliées et commandant de la composante américaine des forces aériennes.
En , Vandenberg assuma le commandement de la 9th USAAF. Le , il reçut les feuilles de chêne à sa Distinguished Service Medal pour son rôle dans la planification de l'invasion de la Normandie. Il est promu au grade de lieutenant général en .
Guerre froide
Il fut nommé assistant du chef d'état-major de l'United States Army Air Forces en . En , il devint directeur du renseignement à l'état-major général du département de la Guerre. Puis il fut nommé, en , au poste de directeur de la CIA, poste qu'il occupa jusqu'en .
Le général Vandenberg reprit ses fonctions au sein de l'Air Force en . Le , il en devint le commandant en chef adjoint. Après l'adoption du National Security Act, le département de la Guerre fut divisé en département de l'Armée et département de l'Air Force. Le lieutenant-général Vandenberg fut désigné vice-chef d'état-major de l'Armée de l'Air le et promu au grade de général.
Le , le général Vandenberg devint chef d'état-major de l'Air Force, succédant au général Carl Spaatz. Il fut de nouveau choisi par le président Harry S. Truman pour un second mandat en tant que chef d'état-major de l'Air Force le . La nomination fut confirmée le , et Vandenberg occupa ce poste jusqu'au .
Alors qu'il était le chef d'état-major de l'Air Force, une controverse l'opposa au secrétaire de la DéfenseCharles Wilson Erwin, qui proposait une réduction budgétaire de 5 milliards de dollars pour l'Air Force. Le général Vandenberg affirma que la réduction proposée par Wilson réduirait l'aviation militaire des États-Unis à une force inférieure à celle de l'Union soviétique et qu'il s'agissait d'un nouvel exemple de planification d'un type start-stop, qui avait entravé le développement de l'Air Force par le passé. La réduction des crédits entra en vigueur en , immédiatement après sa retraite.
Retraite
Golfeur de handicap 0, le général Vandenberg passait tout son temps libre sur les terrains de golf, mais il était aussi un amateur de films, de westerns et de scotch. Malheureusement, ses derniers mois en uniforme furent douloureux en raison de sa mauvaise santé. Le général Vandenberg prit sa retraite du service actif le et mourut neuf mois plus tard au Walter Reed Army Medical Center d'un cancer de la prostate à l'âge de 55 ans. Ses restes sont enterrés dans la section 30 du cimetière national d'Arlington.