Isabelle Neville est née au château de Warwick en 1451, propriété des comtes de Warwick. Elle grandit avec sa sœur cadette Anne principalement dans le château de Middleham et fait la connaissance des deux fils cadets du duc Richard d'York : Georges , duc de Clarence (son futur mari) et Richard, duc de Gloucester (futur Richard III) qui épousera plus tard sa sœur Anne.
Elle est mariée par son père, Richard Neville, comte de Warwick dit le « faiseur de rois » à Georges Plantagenêt, frère cadet du roi Édouard IV et premier duc de Clarence, car il espère renverser le roi Édouard et mettre Georges sur le trône pour voir une de ses filles un jour Reine d'Angleterre. Elle l'épouse secrètement à Calais le contre le gré du roi Édouard qui craignait que Warwick se rapproche trop près du trône. Mais la première rébellion de Warwick et Clarence n'aboutit pas, aucun soutien ne leur venant de la part de la noblesse anglaise.
Clarence et Warwick s'allient ensuite à l'ancienne reine Lancastre, Marguerite d'Anjou, reine consort d'Henri VI d'Angleterre. Warwick décide alors de marier sa seconde fille Anne à l'héritier de la maison de Lancastre, Édouard de Westminster, le Prince de Galles pour consolider son alliance avec la reine Marguerite et rétablir les Lancastre sur le trône. Comprenant qu'il n'a rien à gagner dans cette entreprise, le mari d'Isabelle décide de changer de camp à nouveau et de regagner la cour de son frère Édouard IV d'Angleterre et de sa femme la reine Élisabeth Woodville.
Isabelle Neville est morte le , c'est-à-dire deux mois et demi après la naissance de son dernier enfant, Richard, probablement de fièvre puerpérale due à l'accouchement.
Néanmoins, son mari accuse une de ses femmes d'honneur, Ankarette Twynyho, de l'avoir tuée. Ankarette est condamnée à mort et exécutée par Clarence le . En , cependant, Roger Twynyho, petit-fils d'Ankarette, reçoit peu après l'exécution de Clarence un pardon total du roi Édouard IV.
Isabelle Neville apparaît notamment dans les œuvres de fiction ci-dessous:
Les romans The White Queen (2009), et The Kingmaker's Daughter (La fille du faiseur de rois) par Philippa Gregory. Le premier est consacré à Élisabeth Woodville, le second à la sœur d'Isabelle Anne Neville ; Isabelle y est un personnage secondaire.
La série télévisée The White Queen (La reine blanche), adaptation du roman du même nom, où elle est jouée par Eleanor Tomlinson.
