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Depuis 1993, Jo Vandeurzen siège comme député fédéral à la Chambre des représentants. Lorsque Yves Leterme est devenu ministre-président du gouvernement flamand après les élections régionales de 2004, il prend alors sa place comme secrétaire politique, puis est élu président du CD&V.
Le , il quitte la présidence du CD&V pour devenir ministre de la Justice au fédéral, durant le Gouvernement Verhofstadt III. Il est reconduit à ce poste le dans le Gouvernement Leterme I, dont il est en plus vice-premier ministre. Il hérite également dans ce gouvernement de l'épineux dossier des réformes institutionnelles en coopération avec le francophone Didier Reynders.
Avant sa nomination au poste de Ministre de la Justice, le , il est le président de son parti, le CD&V depuis 2004. Il est remplacé par Etienne Schouppe à ce poste.
Emporté par la démission collective du Gouvernement Leterme I, son second mandat se termine avant terme le , lors de l'acceptation par le Roi des Belges Albert II de cette démission.
