Michelle Stafford commence sa carrière à l'âge de cinq ans. Alors qu'elle a à peine dix-huit ans, les médecins lui détectent une tumeur du cerveau dont elle guérit. Elle est plus tard mannequin à Milan puis revient aux États-Unis où elle se découvre une passion : la comédie. Elle se fait remarquer dans plusieurs séries et William Bell, créateur des Feux de l'amour lui propose de rejoindre le feuilleton pour y incarner une séductrice psychopathe, Phyllis Summers. Elle quitte la série en 2013. Elle est mère de deux enfants : Natalia Scout Lee Stafford, née en 2009 et Jameson John Lee Stafford, né en 2015, deux enfants nés par mère porteuse.
Elle quitte Les Feux de l'amour en 2013 de sa propre initiative pour rejoindre la distribution de la série Hôpital central (General Hospital). En 2019, il est annoncé le retour de l'actrice dans la série Les Feux de l'Amour.
