L’œuvre dépeint le héros de la mythologie Persée tuant le monstre qui avait piégé Andromède. Piero a donné beaucoup d'attention à l'arrière-plan, peut-être inspiré de l'école flamande, contemporaine de son époque : parmi les détails, notons les deux personnages avec un turban sur la gauche, des peintures très détaillées de l'eau sur le rivage, la présence du fantastique, et les instruments de musique.