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C'est dans le comté de Butler dans les environs de Poplar Bluff que la rivière quitte les contreforts des monts Ozark (nord-ouest) pour la vallée du Mississippi (sud-est).
Son cours entre dans l'État de l'Arkansas dans le comté de Clay.
Dans le comté de Poinsett, elle reçoit encore une faible partie des eaux des rivières Little et Castor dont les cours sont détournés principalement vers le nord.
La rivière Saint Francis se jette dans le fleuve Mississippi dans le comté de Lee.
Affluents
Autrefois, la rivière Saint-Francis recevait les eaux des rivières Castor et Little, avant que celles-ci soient détournées par le biais d'un canal de dérivation vers le Cap-Girardeau, plus en amont du fleuve Mississippi.
Les Amérindiens de la Nation Chactas appelaient cette rivière "Cholohollay". Lors de la période française de la Nouvelle-France et de la Louisiane française, la rivière reçut le nom de "rivière des Chepoussea" du nom d'une tribu amérindienne du Mississippi. Par la suite la rivière prit le nom de "rivière Saint-François" en raison des sources de cette rivière situées dans les montagnes Saint-François au cœur des Monts Ozark. Elle fut dénommée "rio San-Francisco" lors de la courte période espagnole au XVIIIe siècle. Ensuite elle reprit rapidement sa dénomination française. Lors de la vente de la Louisiane aux États-Unis, la rivière devint "Saint Francois river". Enfin en 1899, le United States Board on Geographic Names prit la décision officielle de la renommer "Saint Francis River".
