Seymour Cassel est né à Detroit, Michigan, fils de Pancretia Ann (née Kearney), interprète, et de Seymour Joseph Cassel, propriétaire d'une boîte de nuit. Les débuts de sa carrière ont été liés au co-acteur John Cassavetes, qui fait officieusement partie de son clan d'acteurs. Il a fait ses débuts au cinéma dans le premier film de Cassavetes, Shadows, sur lequel il a également été producteur associé. En 1961, il partage la vedette avec Cassavetes dans La Ballade des sans-espoir (Too Late Blues) et The Webster Boy de 1962. Il est également apparu dans The Lloyd Bridges Show dans l'épisode A Pair of Boots, réalisé par son ami Cassavetes. Cassel est apparu dans des émissions populaires telles que Twelve O'Clock High, Combat !, et The FBI. Il est également apparu sous le titre Cancelled, l'un des hommes de main du colonel Gumm dans l'épisode Une pièce de l'action de Batman TV, dans les années 1960.
