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Le territoire est entouré par les régions de Liptov à l'ouest, de Šariš à l'est, d'Abov au sud-est et de Gemer au sud-ouest, et est limitrophe de la Pologne au nord.
Le cœur de la région du Spiš est formé par les bassins des rivières Hornád et Poprad, et par les Hautes Tatras. Historiquement, le territoire est caractérisé par une proportion importante de forêts.
Des traces de peuplement remontant l'époque de Néandertal ont été trouvées dans des ruines à Gánovce et Bešeňová. Le territoire du Spiš a par la suite été peuplé par des Celtes. Il a appartenu à la Grande-Moravie puis, à la dissolution de celle-ci, est revenu à la Pologne.
Le sud de la région est conquis à la fin du XIe siècle par le Royaume de Hongrie, qui y établit dans la deuxième moitié du XIIe siècle le comté de Szepes (comitatus scepusiensis). La partie nord-est du Spiš, autour de Hniezdne et Stará Ľubovňa, appelée districtus podoliensis, n'est incluse que vers 1290. La frontière nord du royaume de Hongrie se stabilise au début du XIVe siècle.
Beaucoup de villes et villages du Spiš se sont développés à la suite de la colonisation par les Allemands. Les colons allemands ont été invités sur ce territoire dès le XIIe siècle, principalement pour exploiter des mines. Ils constituent, de cette époque à la Seconde Guerre mondiale, une part importante de la population.