A hemoglobina en presenza e ausencia de oxíxeno; os cambios na estrutura axudan a explicar o proceso de transporte de oxíxeno.
A bioloxía estrutural é unha rama da bioloxía molecular, a bioquímica e a biofísica que estuda a estrutura de macromoléculas biolóxicas tales como as proteínas e os ácidos nucleicos, a orixe desta estrutura e a súa relación coa función biolóxica das macromoléculas. A bioloxía estrutural é de grande interese para os biólogos, xa que as proteínas, o ADN e o ARN levan a cabo tarefas vitais para os procesos celulares, e a súa función específicas está intimamente ligada á súa conformación tridimensional. A configuración estrutural das biomoléculas depende á súa vez da súa composición básica ou secuencia de aminoácidos, no caso das proteínas, ou de nucleótidos no caso dos ácidos nucleicos.[1]
Aplicacións
As proteínas, ácidos nucleicos e os complexos macromoleculares que forman orquestran todos os procesos celulares. O mecanismo de actuación das macromoléculas está intimamente vencellado á disposición das cadeas de aminoácidos e nucleótidos: a forma da molécula determina que compostos
(hormonas, toxinas, nutrientes etc.) poden unirse a ela e que reaccións químicas pode realizar ou catalizar; o coñecemento da estrutura tridimensional destas macromoléculas non só proporciona información sobre os procesos biolóxicos, senón que tamén ten
importantes aplicacións prácticas.
Deseño de medicamentos
As proteínas teñen un papel importante nos trastornos da saúde. Moitas enfermidades teñen a súa causa en cambios na función dunha ou varias proteínas, causados por mutacións xenéticas ou alteracións externas ao organismo. As proteínas tamén teñen un papel crucial nas infeccións, como compoñentes do mecanismo de ataque de bacterias, virus e outros parasitos. A determinación da estrutura das moléculas é útil para o deseño de fármacos coa forma e propiedades óptimas para inhibir a función das proteínas implicadas en procesos patolóxicos. Un dos primeiros exemplos de medicamentos desenvolvidos por este método é a dorzolamida, un inhibidor da anhidrase carbónica usado para tratar o glaucoma.[2][3]
Os materiais biolóxicos posúen propiedades estruturais e catalizadoras que con frecuencia superan amplamente as de produtos sintetizados artificialmente. A bioloxía axuda a mellorar as propiedades de biomateriais naturais por medio de enxeñaría e do desenvolvemento de novos materiais coas caraterísticas estruturais e químicas óptimas para a función á que estean destinados. Como exemplo, pódese citar a mellora das propiedades farmacolóxicas da insulina, para o cal se modificou a súa estrutura para que sexa máis sinxela a súa administración por vía intravenosa a doses axeitadas sen que as moléculas se agreguen unhas a outras.[1] O mesmo principio aplícase á produción de biosensores para a localización de substancias como explosivos ou toxinas, e o diagnóstico médico por detección de metabolitos.[4]
As proteínas e os ácidos nucleicos son moléculas de tamaño demasiado reducido para poder ser examinadas con microscopios ópticos. Para o seu estudo, os biólogos utilizan métodos baseados na medida dos efectos de axentes químicos ou físicos (por exemplo, a radiación electromagnética) sobre un gran número de moléculas.
Entre as técnicas empregadas para a análise estrutural das biomoléculas salientan a
cristalografía de raios X, a criomicroscopia electrónica e a resonancia magnética nuclear. A importancia dos métodos cristalográficos reside en que proporcionan imaxes detalladas da totalidade da molécula, ás veces a resolución atómica.[5] Os avances nas tecnoloxías para a replicar e expresar xenes no laboratorio en grandes cantidades e na obtención de feixes de raios X de grande intensidade en numerosos sincrotróns, supuxeron un grande aumento no número de novas estruturas determinadas por cristalografía de raios X. A resonancia magnética nuclear ou RMN proporciona datos sobre as distancias e ángulos entre os átomos e serve para estudar biomoléculas en condicións fisiolóxicas.[1] A microscopia electrónica é moi utilizada para examinar complexos de macromoléculas de grande tamaño.[5]
A espectroscopia ten tamén moitos usos no campo da bioloxía estrutural. Os espectros de absorción e emisión a diversas lonxitudes de onda son moi sensibles a pequenas diferenzas químicas na molécula que non sempre son detectables nun modelo tridimensional.[6][7]
Métodos bioinformáticos
Predición de estruturas: en gris, os diferentes modelos obtidos por métodos computacionais; en cores, o modelo determinado experimentalmente.
A gran cantidade de datos biolóxicos obtidos por medio das diversas técnicas experimentais deron lugar ao desenvolvemento de métodos computacionais para procurar e analizar secuencias de ADN que orixinan configuracións similares en proteínas e para a predición da súa estrutura secundaria e terciaria. Aínda que a predición estrutural non deu aínda resultados co grao de exactitude das estruturas cristalográficas, é unha fonte de información valiosa para as secuencias das que non se pode determinar experimentalmente a estrutura.[1] A predición da estrutura pódese levar a cabo ab initio, utilizando principios de mecánica molecular combinados con dinámica molecular,[8]simulacións Monte Carlo[9] ou fragmentos de elementos de estrutura secundaria estándar;[10] estas técnicas son efectivas para polipéptidos dun tamaño menor de 150 aminoácidos.[11] No caso de moléculas máis grandes, recórrese á comparación con estruturas previamente coñecidas, ou modelaxe por homoloxía.[1][11]
Historia
O descubrimento da difracción de raios X en 1913 e as posibilidades abertas por esta técnica no campo da determinación das estruturas de moléculas abriron as portas ao desenvolvemento posterior da bioloxía estrutural. Linus Pauling foi un dos primeiros investigadores en explorar o vínculo entre a forma e a función das biomoléculas.[12] Os estudos das proteínas hemoglobina e mioglobina e a determinación da estrutura do ADN durante a década de 1950 foron determinantes no establecemento da bioloxía estrutural como unha área clave da bioloxía molecular.[13] En 1962, Max Perutz e John Kendrew obtiveron o Premio Nobel de Química e James Watson, Francis Crick e Maurice Wilkins, o Premio Nobel de Medicina polas súas respectivas investigacións en ambos os proxectos.[14] En 1971 fundouse o Banco de Datos de Proteínas (PDB), coa intención de compilar todos os datos existentes para poder extraer principios xerais sobre a relación función-estrutura.[15] A finais do século XX, confluíron varios factores para a expansión da bioloxía estrutural: o crecemento da cristalografía de macromoléculas, os avances en métodos complementarios (principalmente a microscopia electrónica e resonancia magnética nuclear), o desenvolvemento de computadoras con capacidade de procesar grandes cantidades de datos, e o resultado do crecente impacto das técnicas computacionais, e as posibilidades abertas pola secuenciación rápida e barata de xenomas, que coincidiron coas primeiras aplicacións prácticas en química e medicina.[16][17]
↑Greer, J.; Erickson, J.W.; Baldwin, J.J.; Varney, M.D. (1994). "Application of the three-dimensional structures of protein target molecules in structure-based drug design". Journal of Medicinal Chemistry(en inglés)37 (8): 1035–54. PMID8164249. doi:10.1021/jm00034a001.
↑Timmerman, Hendrick; Gubernator, Klaus; Böhm, Hans-Joachim ; Mannhold, Raimund; Kubinyi, Hugo (1998). Wiley-VCH, ed. Structure-based Ligand Design (Methods and Principles in Medicinal Chemistry)(en inglés). Weinheim. ISBN3-527-29343-4.
↑De la Mora-Rey, T; Wilmot, C.M. (2007). "Synergy within structural biology of single crystal optical spectroscopy and X-ray crystallography". Curr Opin Struct Biol.(en inglés)17 (5): 580–586. PMID17959373. doi:10.1016/j.sbi.2007.09.005.
↑George, Graham N.; Pickering, Ingrid J. (2007). "X-ray absorption spectroscopy in biology and chemistry". Brilliant Light in Life and Material Sciences. Springer. pp. 97–119. ISBN978-1-4020-5722-9.
↑van Gunsteren, W.F.; Berendsen, H.J.C. (1977). "Algorithms for macromolecular dynamics and constraint dynamics". Mol. Phys.(en inglés)34: 1311–1327. doi:10.1080/00268977700102571.
↑Bradley, Philip; Misura, Kira M. S.; Baker, David (16 de setembro de 2005). "Toward High-Resolution de Novo Structure Prediction for Small Proteins". Science(en inglés)309 (5742): 1868–1871. doi:10.1126/science.1113801.
↑Nugent, T.; Jones, D.T (2012). "Accurate de novo structure prediction of large transmembrane protein domains using fragment-assembly and correlated mutation analysis". Proc Natl Acad Sci U S A.(en inglés)109: E1540–E1547. doi:10.1073/pnas.1120036109.
↑U.S. National Library of Medicine (ed.). "The Linus Pauling Papers". Profiles in Science(en inglés). Consultado o 19 de agosto de 2013.
↑Rossmann, Michael, G. (1994). "The beginnings of structural biology. Recollections, special section in honor of Max Perutz". Protein Sci.(en inglés)3 (10): 1731–1733. PMID2142609.
↑Blundell, Tom L. (2011). "Celebrating structural biology". Nature Structural & Molecular Biology(en inglés)18: 1304–1316. doi:10.1038/nsmb1211-1304.
↑Schwarzenbach, Dieter (2012). "The success story of crystallography". Acta Crystallographica A(en inglés)68: 57–67. doi:10.1107/S0108767311030303.
↑Congreve, Miles; Murray, Christopher W.; Blundell, Tom L. (2005). "Structural biology and drug discovery". Drug Discovery Today(en inglés)10 (13): 895–907. doi:10.1016/S1359-6446(05)03484-7.
