|
Calreticulina
A calreticulina, tamén chamada calregulina, CRP55, CaBP3, proteína similar á calsecuestrina, e proteína 60 residente no retículo endoplasmático (ERp60), é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene CALR do cromosoma 19.[1][2]
A calreticulina é unha proteína multifuncional que se une ao Ca2+ (un segundo mensaxeiro na transdución de sinais), facéndoo inactivo. O Ca2+ únese con baixa afinidade, pero con alta capacidade, e pode ser liberado cando se recibe un sinal (ver inositol trisfosfato). A calreticulina está localizada en compartimentos de almacenamento asociados ao retículo endoplasmático.[2]
O termo "mobilferrina"[3] tamén se considera que é equivalente a calreticulina por algunhas fontes.[4]
Función
A calreticulina únese a proteínas incorrectamente pregadas e impide que sexan exportadas desde o retículo endoplasmático ao aparato de Golgi.
Outra chaperona similar para o control de calidade das proteínas chamada calnexina realiza o mesmo servizo para as proteínas solubles. Ambas as proteínas, calnexina e calreticulina, teñen a función de unirse a oligosacáridos das glicoproteínas que teñen residuos de glicosa terminais, o que destina esas proteínas á degradación. No funcionamento celular normal, a eliminación de residuos do núcleo oligosacarídico das glicoproteínas que foran engadidos por glicosilación ligada ao N forma parte do procesamento de proteínas. Se uns encimas "supervisores" detectan que esas proteínas están incorrectamente pregadas, volven a engadírselles encimaticamente no retículo endoplasmático rugoso residuos de glicosa para que outras moléculas de calreticulina e calnexina se poidan unir a esas proteínas e impidan que sexan enviadas ao aparato de Golgi. Isto leva a estas proteínas pregadas anormalmente a unha vía na que son marcadas para a degradación.
Estudos feitos con ratos transxénicos indican que a calreticulina é ademais un xene embrionario cardíaco que é esencial durante o desenvolvemento.[5]
Regulación da transcrición
A calreticulina tamén se encontra no núcleo, o que suxire que pode ter un papel na regulación da transcrición. A calreticulina únese ao péptido sintético KLGFFKR, que é case idéntico a unha secuencia de aminoácidos do dominio de unión ao ADN da superfamilia dos receptores nucleares. O N-terminal da calreticulina interacciona co dominio de unión ao ADN do receptor de glicocorticoides e impide que este receptor se una ao seu elemento de resposta aos glicocorticoides específico. A calreticulina pode inhibir a unión do receptor de andróxenos ao seu elemento de resposta á hormona do ADN e pode inhibir as actividades transcricionais do receptor de andróxenos e o receptor do ácido retinoico in vivo, e tamén a diferenciación neuronal inducida polo ácido retinoico. Así, a calreticulina pode actuar como un importante modulador da regulación da transcrición xenética por receptores nucleares de hormonas.
Importancia clínica
A calreticulina únese a anticorpos en certos soros sanguíneos de pacientes de lupus eritematoso sistémico e síndrome de Sjögren que conteñen autoanticorpos anti-SSA/Ro. O lupus eritematoso sistémico está asociado cun incremento dos títulos de autoanticorpos contra a calreticulina, pero a calreticulina non é un antíxeno Ro/SS-A. As primeiras publicacións sobre este asunto consideraban á calreticulina como un antíxeno Ro/SS-A, mais isto foi máis tarde desbotado. O aumento dos títulos de autoanticorpos contra a calreticulina humana dáse en nenos cun bloqueo cardíaco conxénito completo de anticorpos das clases IgG e IgM.[6]
En 2013, dous grupos de investigación detectaron mutacións da calreticulina na maioría dos pacientes JAK2-negativos/MPL-negativos con trombocitose esencial e mielofibrose primaria, o que fai que as mutacións CALR sexan as segundas máis comúns en neoplasmas mieloproliferativos. Todas as mutacións (insercións ou delecións) afectan ao últino exón, o que xera un corremento da pauta de lectura na proteína resultante, que crea un novo péptido terminal e causa unha perda do sinal de retención KDEL do retículo endoplasmático.
[7][8]
Papel no cancro
A calreticulina exprésase en moitas células cancerosas e desempeña un papel na promoción da fagocitose por parte dos macrófagos de células cancerosas perigosas. A razón pola cal a maioría das células cancerosas non son destruídas é a presenza doutra molécula, o CD47, que bloquea a calreticulina. Por tanto, os anticorpos que bloquean o CD47 poderían ser útiles para o tratameno do cancro. En modelos de rato de leucemnia mieloide e linfoma non de Hodgkin, os anti-CD47 foron efectivos para eliminar células cancerosas á vez que as células normais non foron afectadas.[9]
Interaccións
A calreticulina interacciona coa perforina.[10] e co NK2 homeobox 1.[11]
Notas
- ↑ McCauliffe DP, Zappi E, Lieu TS, Michalak M, Sontheimer RD, Capra JD; Zappi; Lieu; Michalak; Sontheimer; Capra (July 1990). "A human Ro/SS-A autoantigen is the homologue of calreticulin and is highly homologous with onchocercal RAL-1 antigen and an aplysia "memory molecule"". J. Clin. Invest. 86 (1): 332–5. PMC 296725. PMID 2365822. doi:10.1172/JCI114704.
- ↑ 2,0 2,1 "Entrez Gene: calreticulin".
- ↑ Mobilferrin Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
- ↑ Beutler E, West C, Gelbart T; West; Gelbart (1997). "HLA-H and associated proteins in patients with hemochromatosis". Mol. Med. 3 (6): 397–402. PMC 2230203. PMID 9234244.
- ↑ Michalak M, Lynch J, Groenendyk J, Guo L, Robert Parker JM, Opas M; Lynch; Groenendyk; Guo; Robert Parker; Opas (November 2002). "Calreticulin in cardiac development and pathology". Biochim. Biophys. Acta 1600 (1–2): 32–7. PMID 12445456. doi:10.1016/S1570-9639(02)00441-7.
- ↑ "Entrez Gene: CALR calreticulin".
- ↑ Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, Nice FL, Gundem G, Wedge DC, Avezov E, Li J, Kollmann K, Kent DG, Aziz A, Godfrey AL, Hinton J, Martincorena I, Van Loo P, Jones AV, Guglielmelli P, Tarpey P, Harding HP, Fitzpatrick JD, Goudie CT, Ortmann CA, Loughran SJ, Raine K, Jones DR, Butler AP, Teague JW, O'Meara S, McLaren S, Bianchi M, Silber Y, Dimitropoulou D, Bloxham D, Mudie L, Maddison M, Robinson B, Keohane C, Maclean C, Hill K, Orchard K, Tauro S, Du MQ, Greaves M, Bowen D, Huntly BJ, Harrison CN, Cross NC, Ron D, Vannucchi AM, Papaemmanuil E, Campbell PJ, Green AR; Massie; Baxter; Nice; Gundem; Wedge; Avezov; Li; Kollmann; Kent; Aziz; Godfrey; Hinton; Martincorena; Van Loo; Jones; Guglielmelli; Tarpey; Harding; Fitzpatrick; Goudie; Ortmann; Loughran; Raine; Jones; Butler; Teague; O'Meara; McLaren; et al. (December 2013). "Somatic CALR Mutations in Myeloproliferative Neoplasms with Nonmutated JAK2". N Engl J Med 369 (25): 2391–405. PMC 3966280. PMID 24325359. doi:10.1056/NEJMoa1312542.
- ↑ Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, Nivarthi H, Rumi E, Milosevic JD, Them NC, Berg T, Gisslinger B, Pietra D, Chen D, Vladimer GI, Bagienski K, Milanesi C, Casetti IC, Sant'antonio E, Ferretti V, Elena C, Schischlik F, Cleary C, Six M, Schalling M, Schönegger A, Bock C, Malcovati L, Pascutto C, Superti-Furga G, Cazzola M, Kralovics R; Gisslinger; Harutyunyan; Nivarthi; Rumi; Milosevic; Them; Berg; Gisslinger; Pietra; Chen; Vladimer; Bagienski; Milanesi; Casetti; Sant'Antonio; Ferretti; Elena; Schischlik; Cleary; Six; Schalling; Schönegger; Bock; Malcovati; Pascutto; Superti-Furga; Cazzola; Kralovics (December 2013). "Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms". N Engl J Med 369 (25): 2379–90. PMID 24325356. doi:10.1056/NEJMoa1311347.
- ↑ Chao MP, Jaiswal S, Weissman-Tsukamoto R, Alizadeh AA, Gentles AJ, Volkmer J, Weiskopf K, Willingham SB, Raveh T, Park CY, Majeti R, Weissman IL; Jaiswal; Weissman-Tsukamoto; Alizadeh; Gentles; Volkmer; Weiskopf; Willingham; Raveh; Park; Majeti; Weissman (December 2010). "Calreticulin is the dominant pro-phagocytic signal on multiple human cancers and is counterbalanced by CD47". Sci Transl Med 2 (63): 63ra94. PMC 4126904. PMID 21178137. doi:10.1126/scitranslmed.3001375. Arquivado dende o orixinal o 16 de outubro de 2013. Consultado o 13 de xaneiro de 2015. Resumo divulgativo – Stanford School of Medicine.
- ↑ Andrin, C; Pinkoski M J, Burns K, Atkinson E A, Krahenbuhl O, Hudig D, Fraser S A, Winkler U, Tschopp J, Opas M, Bleackley R C, Michalak M (Jul 1998). "Interaction between a Ca2+-binding protein calreticulin and perforin, a component of the cytotoxic T-cell granules". Biochemistry (UNITED STATES) 37 (29): 10386–94. ISSN 0006-2960. PMID 9671507. doi:10.1021/bi980595z.
- ↑ Perrone, L; Tell G; Di Lauro R (Feb 1999). "Calreticulin enhances the transcriptional activity of thyroid transcription factor-1 by binding to its homeodomain". J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (8): 4640–5. ISSN 0021-9258. PMID 9988700. doi:10.1074/jbc.274.8.4640.
Bibliografía
Ligazóns externas
|
|
