במשימה זו שלחו שוב את מעבורת החלל קולומביה, שבעה חודשים בדיוק אחרי משימת STS-1. זו הייתה הפעם הראשונה שרכב חלל מאויש שוגר אל החלל, חזר לכדור הארץ וחזר לחלל בשנית.
שבעה חודשים לאחר חזרתה של הקולומביה מהחלל במשימת STS-1, שוגרה קולומביה שוב במשימת STS-2 כשעל סיפונה ג'וזף אנגל וריצ'רד טרולי.
במקור תוכנן השיגור ל-9 באוקטובר 1981, אך עקב נזילת חנקן טטרוקסיד בעת תדלוק, השיגור נדחה ל-4 בנובמבר.
ב-4 בנובמבר נדחה שוב השיגור לאחר שמחשב הספירה לאחור נעצר בגלל קריאת לחץ נמוך במכל חמצן של אחד מתאי הדלק. במהלך העצירה התגלה לחץ שמן גבוה בשתיים מתוך שלוש יחידות כוח העזר (APU) שהפעילו את המערכת ההידראולית. הדבר הצריך תיקונים נוספים, שגרמו לביטול השיגור באותו יום.
ב-12 בנובמבר, יום השיגור, תוכננה ההמראה לשעה 7:30 בבוקר לפי שעון החוף המזרחי של ארצות הברית (EST), אך השיגור התעכב במשך שעתיים ו-40 דקות בגלל תקלה ביחידת העברת הנתונים והתקנת יחידה חדשה, ותשע דקות נוספות לבדיקת מצב המערכות. לבסוף, לאחר מספר דחיות המריאה המעבורת בשעה 10:10 בבוקר לפי שעון החוף המזרחי.
המשימה שתוכננה במקור ל-5 ימים, התקצרה באופן בלתי צפוי כשאחד משלושת תאי הדלק האחראים על ייצור חשמל ומי שתייה התקלקל. עם זאת, 90% מיעדי המשימה הושגו.
במשך יומיים, 6 שעות, 13 דקות ו-12 שניות הקיפה קולומביה את כדור הארץ 37 פעמיים ועברה מרחק כולל של 1,729,654 ק"מ. היא נשאה עמה מספר ניסויים מדעיים לחלל.
הנחיתה התקיימה במסלול המראה 23 בבסיס חיל האוויר אדוארדס בקליפורניה, ב-14 בנובמבר 1981 בשעה 1:23 בצהרים שעון החוף המזרחי של ארה״ב.
לאחר הנחיתה התברר שרק 12 ממגני החום ניזוקו אך אף מגן לא נפל, בעקבות שיפורים שנעשו בכן השיגור, בעקבות הנזק הרב יחסית שנגרם למגיני החום בשיגור הקודם. השיפורים כללו שיפור במערכת ספיגת גלי הקול, הנעזרת בכמויות גדולות של מים, כדי למנוע מגלי הקול מלפגוע בחזרה במעבורת. ב-25 בנובמבר, הגיעה המעבורת ממסלול הנחיתה בקליפורניה למרכז החלל קנדי בפלורידה.
במשימה זו הופעלה לראשונה הזרוע הרובוטית של המעבורת.
במשימה זו התגלתה השחיקה הגדולה ביותר שנצפתה אי פעם באטמי הטבעת של מנוע רקטת ההאצה הימנית של המעבורת, עד אסון מעבורת החלל צ'לנג'ר, שהתפוצצה לאחר שגזים דלפו מאחד מאטמים אלה והציתו את מכל הדלק הראשי של המעבורת[1].