Spursi izabrali su ga u 2. krugu (57. ukupno) NBA drafta1999. godine i smatra ga se jednim od najvećih krađa u povijesti drafta. U Italiji je ostao do 2002. godine i tada odlazi u NBA ligu. Ubrzo je postao ključnim igračem Spursa i s njima osvaja tri NBA naslova. Ginóbili je 2005. po prvi puta u karijeri izabran na NBA All-Star utakmicu, a u sezoni 2007./08. dobio je nagradu za šestog igrača lige.
Ginóbili dolazi iz košarkaške obitelji. Njegov prvi brat Leandro, umirovljeni je profesionalni košarkaš koji je sedam godina proveo igrajući u argentinskoj prvoj ligi, dok njegov drugi brat Sebastián igrao u argentinskim lokalnim ligama i španjolskoj Liga Española de Baloncesto. Njihov otac Jorge bio je košarkaški trener kluba iz Bahía Blanca. Kao i mnogi Argentinci, Ginóbili je potomak talijanskih imigranata koji su prebjegli u Argentinu. Time posjeduje i talijansko državljanstvo. Zna mnoge strane jezike poput talijanskog, engleskog i španjolskog. U slobodno vrijeme uživa u surfanju internetom, sluša latinsku glazbu, gleda filmove i opušta se s prijateljima. 2004. oženio se Marianelom Oronom.
Godine u Argentini i Italiji
Svoju profesionalnu košarkašku karijeru započeo je u sezoni 1995./96. u redovima argentinskog kluba Andino Sport Club. Sljedeće sezone odlazi u drugi argentinski klub Estudiantes de Bahía Blanca i ondje ostaje dvije sezone. 1998. odlazi u Europu i potpisuje za talijansku Violu Reggio Calabriju. Ondje je također proveo dvije sezone i odlučuje se prijaviti na NBA draft1999. godine. Na draftu je izabran kao 57. izbor od strane San Antonio Spursa. Međutim, nije odmah potpisao za Spurse, nego se natrag vratio u Italiju i potpisao za Kinder Bolognu. S Kinderom je 2001. uzeo trostruku krunu (talijansko prvenstvo, kup i Euroligu), a 2002. talijanski kup. Dobio je mnoge nagrade poput najkorisnijeg igrača talijanskog prvenstva (2001. i 2002.), najkorisnijeg igrača Final Foura Eurolige (2001.) i tri priznanja na All-Star utakmicu talijanskog prvenstva.
San Antonio Spurs
Ginóbili se Spursima pridružio nakon Svjetskog prvenstva u Indianapolisu2002. godine. U Indianapolisu je zajedno s budućom NBA zvijezdom Yao Mingom i već poznatim NBA zvijezdama Dirkom Nowitzkiem i Pejom Stojakovićem izabran u najbolju momčad natjecanja. Pomogao je Argentini osvojiti srebrnu medalju, izgubivši u finalu od Jugoslavije 84:77. Ginóbili je u svojoj prvoj NBA sezoni igrao je kao zamjena za veterana Stevea Smitha. većinu početka sezone proveo je ozljeđen zbog teškog privikavanja na stil NBA ligu. Kad se oporavio od ozljeda, Ginóbili je dobio priznanje za novaka mjeseca ožujka u Zapadnoj konferenciji, a na kraju sezone izabran je u NBA All-Rookie drugu petorku. Ipak, samo pet utakmica odigrao je u startnoj petorci, dok su Spursi sezonu završili s omjerom 60-22.
Nasuprot svojoj ulogi u regularnom dijelu sezone, Ginóbili je u doigravanju igrao sve utakmice kao starter i bio važan igrač u rotaciji Gregga Popovicha. Spursi su najprije u doigravanju izbacili Phoenix i Los Angeles, a kasnije je Ginóbili svojim odličnim igrama u finalu Zapadne konferencije protiv Dallas Mavericksa i finalu protiv New Jersey Netsa pomogao osigurati Spursima njihov drugi NBA naslov.[1] Ginóbili je poslije finala dobio nagradu Olimpia de Oro za sportsku osobu godine u Argentini.
Ginóbili je u sezoni 2003./04. češće ulazio u igru kao starter, a ukupno je odigrao 77 utakmica regularnog dijela sezone. Svoje statističke brojke popravio je u svim kategorijama i u prosjeku je postizao 12.8 poena, 4.5 skokova, 3.8 asistencija i 1.8 ukradenih lopti po utakmici. Tijekom doigravanja Spursi su u polufinalu Zapadne konferencije ponovo naletjeli na Los Angeles Lakerse. U napetoj petoj utakmici između Lakersa i Spursa, Derek Fisher pogodio je skok-šut sa zvukom sirene za pobjedu Lakersa, a u šestoj utakmici Spursi su izgubili i ispali iz doigravanja. Ginóbili tijekom doigravanja 2004. nijednu utakmicu nije započeo kao starter, ali je popravio svoje statističke brojke u tom dijelu natjecanja i u prosjeku postizao 13.0 poena, 5.3 skokova i 3.1 asistenciju po utakmici.
Nakon početnog otezanja oko novog ugovora sa Spurisma, Ginóbili je na kraju potpisao produženje ugovora i u sezoni 2004./05. sve utakmice odigrao kao starter. Odigrao je svoju tadašnju najbolju sezonu u karijeri i od strane NBA trenera izabran kao zamjena Zapadne konferencije na NBA All-Star utakmici 2005. godine. Tijekom doigravanja 2005., Ginóbilijeve igre bile su odlučujuće za osvajanje Spursovog trećeg NBA naslova u povijesti franšize. Spursi su najprije u konferencijskom finalu pobijedili Phoenix 4-1, kasnije u sedam utakmica najboljih obrambenih momčad NBA lige pobijedili Detroit Pistonse. Tijekom doigravanja zabilježio je rekordan broj odigranih utakmica i u prosjeku postizao 16.0 poena, 4.4 skoka i 3.9 asistencija po utakmici. Završio je kao drugi najbolji strijelac momčadi iza Tima Duncana koji je uz to osvojio nagradu za najkorsnijeg igrača NBA finala. Tijekoms sezone postao je tek četvrtim igračem koji je zaredom osvojio nagradu Olimpias de Oro, ali je nagradu podijeli s nogometašem Carlosom Tévezom.[2]
Ginóbili je u sezoni 2005./06. pretrpio ozljedu stopala i gležnja. Iako je odigrao 65 utakmica regularnog dijela, na kraju sezone osjetio se pad njegovih statističkih brojki u odnosu na prošlu sezonu. Tijekmo doigravanja vartio se u formu, ali to nije bilo dovoljno za sprječavanje ispadanja Spursa u polufinalu Zapadne konferencije od Dallas Mavericks a. Tijekom sezone 2006./07., Spursima je sve više ponestajalo snage što se sezona odmicala prema kraju. Zbog toga je Ginóbili dobio novu ulogu u momčadi i u igru ulazio ponovo kao šesti igrač. Time je pomogao Spursima da postignu najbolji omjer u drugoj polovici sezone. U doigravanju iste sezone pomogao je Spursima preko Denver Nuggetsa, Phoenix Sunsa, Utah Jazza i Cleveland Cavaliersa osvojiti svoj treći,[3] odnosno četvrti NBA naslov u povijesti franšize.[4]
Ginóbili je sljedeće sezone igrao veću ulogu u svojoj momčadi, odnosno igrao je najbolju NBA sezonu u karijeri. U travnju je dobio nagradu za šestog igrača lige, a nekoliko tjedana kasnije izabran je u All-NBA treću petorku. Spursi su u prvom krugu doigravanja porazili Sunse 4-1, a Ginóbili se u startnu petorku vratio nakon početna dva gostujuća poraza od New Orleans Hornetsa. San Antonio je svoj prolaz osigurao tek u sedmoj utakmici, nakon joj jedne briljante igre Ginóbilija koji je u seriji s Hornetsima prosječno postizao 21.3 poena i 6.0 asistencija. Međutim, San Antonio je u pet utakmica finala Zapadne konferencije izgubio od starih rivala Los Angeles Lakersa i još jendom propustili uzeti novi naslov prvaka.
Sljedeće sezone je zbog mnogih ozljeda (koje su uzrokovane njegovim odlaskom na Olimpijske igre u Peking 2008. godine)[5] odigrao samo 44 utakmice regulranog dijela i propustio cijelo doigravanje. San Antonio je u doigravanje ušao kao treći na Zapadu s omjerom 58-28, ali su se Spursi zbog mnogih veterana (Bruce Bowen, Michael Finley i Kurt Thomas su već u kasnim 30-ima) u momčadi teško nosili s ostalim momčadima i ispali već u prvom krugu u seriji 4-1 od Dallas Mavericksa.[6]