Webster hegedű- és zongoratanulmányokat folytatott. Zongoristaként kezdte a zenészpályát, és 1930 körül kezdett szaxofonozni. Egy évvel később már Bennie Motennel játszott, majd Andy Kirkkel és Fletcher Hendersonnal zenélt. Sok együttessel játszott New Yorkban és környékén, így Duke Ellingtonnal is. 1940-ben az „Ellingtonband” állandó tagja volt, aztán szólista lett.