A híres bluesgitáros, Buddy Guy fellépése inspirálta és 1978-ban kiadta első lemezét (Dreams About Life).
Színészi pályafutása az 1980-as években a Life to Live című szappanoperával indult. Aztán főszerepet kapott az 1984-es Beat Street című filmben.
A blues és a színészet 1991-től találkozott nála akkor, amikor különböző színdarabokban és musicalekben szerepelt. A Mulebone-ban játszott szerepe Broadway-változata Taj Mahal zenéjével, valamint Robert Johnson: Trick the Devil című filmje figyelemre méltó szerepe volt. kritikai elismerést kapott több más szerepben is. 1995 tavaszán szüleivel, Ruby Dee-vel és Ossie Davisszel szerepelt a Two Hah Hahs and a Homeboy című darabban, ami az afroamerikai kultúráról és zenéről szól, és amelyet Guy Davis velük közösen írt.
1995-től Guy Davis elsősorban zenei karrierjére koncentrált. 17 évvel a debütálása után felvette első nagylemezét, a Stomp Down the Ridert.
Több másik albuma volt jelölt a Handy Awards-on (ami a Grammy-díjhoz hasonló, de kifejezetten a blueszenei díj). A Be Ready When I Call You című albuma 2021-ben Grammy-díj jelölést kapott a legjobb hagyományos bluesalbum kategóriában.
