Considerato, assieme all'amico José Saramago (1922-2010), uno dei più importanti autori della letteratura portoghese contemporanea, viene indicato da alcuni critici come il più grande scrittore portoghese vivente. Lobo Antunes è laureato in medicina, con specializzazione in psichiatria. Venne mandato in Angola dal 1970 al 1973 durante la fase finale della Guerra coloniale portoghese, tema affrontato in vari libri. Una volta tornato in Portogallo, ha lavorato nell'ospedale psichiatrico Miguel Bombarda di Lisbona. È stato militante dell'APU (Aliança Povo Unido, coalizione capeggiata dal Partito Comunista Portoghese) nel 1980. Oggi vive a Lisbona, dedicandosi interamente alla scrittura.
La sua opera, fortemente influenzata da William Faulkner e Louis-Ferdinand Céline, è composta essenzialmente da romanzi, caratterizzati da intricate e complesse costruzioni narrative. Mentre nella prima fase della sua produzione letteraria il tema dominante è la guerra coloniale (a cui l'autore partecipò in prima persona come medico in Angola) e le sue conseguenti problematiche (perdita delle colonie, ritorno ecc.), nella seconda la tematica è essenzialmente psicologica, andandosi a concentrare su storie private. Estremizzando certe tecniche e modalità narrative tipiche della letteratura modernista, come il flusso di coscienza, Lobo Antunes ha sviluppato un particolarissimo stile narrativo. Un esempio è il frequente passaggio dalla prima alla terza persona senza marche che lo indichino. In questa maniera, la lettura, ovviamente faticosa, di un romanzo di Lobo Antunes, si trasforma in una specie di puzzle di elementi da mettere insieme, che ci fa entrare in una dimensione psicologica parallela senza una chiara linea cronologica, ma con una sua acrobatica coerenza interna.
Nel 2001 è stato insignito del titolo di duca di Cocodrilos dal sovrano del Regno di Redonda.
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