I due sergenti della polizia di Los Angeles Martin Riggs e Roger Murtaugh, quest'ultimo ormai prossimo alla pensione, si recano in un edificio, presso il quale è stata segnalata una bomba. Martin decide di intervenire senza aspettare gli artificieri ma sbaglia e fa saltare in aria il palazzo: vengono quindi degradati entrambi da sergente a poliziotto semplice e mandati a dirigere il traffico.
Successivamente i due assistono a una tentata rapina ad un furgone portavalori: entrambi si lanciano all'inseguimento del camion e alla fine riescono ad assicurare alla giustizia i malviventi. Phelps, l'unico arrestato, viene però ucciso il giorno dopo, al distretto, dall'ex sergente Jack Travis, a capo di una banda di trafficanti d'armi il cui "prodotto" per eccellenza sono delle pallottole perforanti (noti anche come proiettili ammazza-sbirri) in grado di superare i giubbotti antiproiettile.
Riggs e Murtaugh, reintegrati a sergenti, saranno affiancati nelle indagini da Lorna Cole, agente degli affari interni dal carattere e dalle abilità molto simili a quelle di Riggs. I due, inizialmente, non potranno sopportarsi, ma col passare del tempo si avvicineranno e si metteranno insieme.
Alla fine i tre, grazie anche all'aiuto di Leo, riusciranno a fermare Travis e la sua banda, mentre Roger decide di posticipare il suo pensionamento.
Antagonisti
Jack Travis
Un ex poliziotto del LAPD che, arricchitosi con la droga e le armi sottratte ai depositi della polizia, si è dato al crimine utilizzando la sua nuova società, la MESA Costruzioni, come copertura per i suoi traffici illeciti. Si occupa inoltre della vendita dei proiettili Killer Cop, capaci di perforare un giubbotto antiproiettile. Affronterà Riggs in un corpo a corpo riuscendo a sconfiggerlo (in realtà riesce a batterlo solo perché Riggs si infortuna ad una gamba cadendo mentre lottano, senza contare il fatto che in questo film Riggs è molto più debole rispetto ai precedenti). Sarà infine ucciso da Riggs che gli sparerà con i suoi stessi Killer Cop. Travis è un uomo spietato e senza scrupoli e per questo temuto da tutti (quando era in polizia era un vero duro, capace di strappare una confessione a chiunque). Nonostante non sia un combattente professionista come Joshua o Vorstedt è comunque molto abile nel combattimento di strada, in grado di mettere alle strette un indebolito Riggs.
L'attore che interpreta il proprietario del chiosco in cui Murtaugh e Riggs si fermano prima della sparatoria in cui verrà ucciso il giovane Darryl è lo stesso che interpreta, nel film precedente, il poliziotto che durante il doppio inseguimento iniziale scommette 20 dollari su Riggs e Murtaugh ma poi ritira la scommessa perché non sapeva che i due stavano usando la station wagon della moglie di Roger.