Per il secondo campionato di Serie A della sua storia, nella stagione 2004-2005 il Siena ha ingaggiato Luigi Simoni (vincitore della Coppa UEFA con l'Inter nel 1998) che però venne esonerato a metà stagione e sostituito da Luigi De Canio (che già nel precedente campionato era tornato in panchina a gennaio): la salvezza è stata conquistata nell'ultima giornata, battendo (2-1) la già retrocessa Atalanta con un gol di Stefano Argilli nei minuti finali. Con 11 reti Enrico Chiesa è stato il miglio realizzatore bianconero di stagione.
In Coppa Italia, il Siena supera il primo turno eliminando nel doppio confronto il Messina, poi esce dalla manifestazione negli ottavi di finale contro la Roma: l'incontro di andata il 19 novembre 2004, vinto (1-2) dai toscani a Roma è ricordato per l'intervento di Daniele De Rossi che ha causato un grave infortunio ad Andrea Ardito. L'episodio ha dato origine alla rivalità tra la tifoseria giallorossa e quella senese. Nella partita di ritorno degli ottavi, la Roma si è imposta (1-5) a Siena.
Nella stagione 2004-2005 lo sponsor tecnico è Lotto, mentre lo sponsor ufficiale è Monte dei Paschi di Siena. La divisa casalinga presenta una maglia a scacchi così come i calzoncini, mentre i calzettoni sono bianchi. La divisa da trasferta è invece interamente rossa.