Il primo De Nobili di cui si ha notizie è Manente de Nobili, Governatore di Orvieto nel 1017, discendente della famiglia De' Guidoni di Civitella di Romagna discendente a sua volta di Ottone III di Sassonia. Infatti, come ricorda A. Parigi nel 1836: «Col terzo de' sovrani di tal nome [Ottone], e discendente dal sangue stesso reale, vuolsi che in Italia venisse, e nel paese di Civitella in Romagna prendesse stanza, la casata detta prima de' Guidoni poscia de' Nobili».
Dopo Manente de Nobili, dieci generazioni seguirono col titolo di consoli o di capitani al governo d'Orvieto. Nel 1460, Guido di Giovanni de Nobili si trasferì con la famiglia a Montepulciano, dove fu adottato da Andrea di Bartolomeo di Mamo. Ebbe quattro figli: Pier Francesco, Andrea, Giovan Gandolfo e Roberto. Quest'ultimo, nobile di Montepulciano e capitano del popolo di Ancona, si sposò con Ludovica Ciocchi del Monte (sorella di Papa Giulio III). Questi ebbero per figlio il marchese Vincenzo de' Nobili (circa 1515-1560), nobile di Montepulciano e Capitano delle armate imperiali. Fu anche, grazie al nepotismo di Papa Giulio III, Signore di Civitella e Governatore di Ancona. Sposò Maddalena Barbolani di Montauto e fu padre di:
Caterina de Nobili (morta il 12 dicembre 1605), sposa di Sforza Sforza di Castell'Arquato (1520-1575), marchese di Castell'Arquato e 5º Conte Sovrano di Santa Fiora;
Giulia de Nobili;
Guido de Nobili, abate;
Aurelio de Nobili, abate;
Marchese Pierfrancesco (o Pier Francesco) de' Nobili, colonnello, marito di Clarice Ceoli (o Oceoli) e padre del missionariogesuita in IndiaRoberto de Nobili (1577-1656).
La casata si estinse nel 1713; i beni che possedeva, nella città e nel territorio di Montepulciano, passarono alla famiglia Aldobrandi di Bologna e poi da questa nelle due nobili famiglie Colonna di Roma e Malvasia di Bologna.