Nato in una famiglia di artisti, suo padre era l'attore Giuseppe Brignone e sua sorella l'attrice Mercedes Brignone, dopo un periodo come attore teatrale al fianco della sorella Mercedes, si trasferì a Roma nel 1914 ed esordì nel mondo del cinema dopo aver sposato l'attrice Lola Visconti mentre in seguito, dopo la morte della moglie, si legò all'attrice e doppiatrice Tina Lattanzi, che prese parte a molti suoi film.
Per tutti gli anni trenta e quaranta, Brignone è stato uno dei registi più attivi, prolifici e rappresentativi del cinema italiano, al pari di Alessandro Blasetti e Mario Camerini, confezionando egregiamente pellicole di vario genere, di grande successo popolare: feuilleton in costume, melodrammi sentimentali, polizieschi (fu il primo regista italiano a cimentarsi con questo genere al cinema), film avventurosi, pellicole di propaganda, film storici e le edulcorate commedie sentimentali del cosiddetto filone dei Telefoni bianchi.
Anche dopo la guerra continuò proficuamente la sua attività di regista cinematografico, cimentandosi anche nel filone strappalacrime ed in quello peplum, chiudendo la sua carriera alla fine degli anni cinquanta con la pellicola epico-storica Nel segno di Roma, co-diretta assieme a Michelangelo Antonioni.
Sua figlia Lilla (avuta dalla relazione con la Visconti), è stata una delle più celebri attrici teatrali italiane della seconda metà del XX secolo, e prese parte anche a molti film e sceneggiati televisivi.