Nata con il nome di Irene Frizell, recitò inizialmente in teatro dove debuttò a Broadway con The Brass Bottle del 1910. Dopo un primo matrimonio con Felix Isman, sposò lo sportivo Jay O'Brien, medaglia d'oro alle olimpiadi invernali per il bob a quattro. Debuttò sullo schermo nel 1915, in un film di George Fitzmaurice, The Commuters. Dopo una decina di film, si ritirò dal cinema tre anni dopo, nel 1917.
Ritornò a recitare in teatro. Si sposò un'ultima volta nel 1923 con l'attore Lionel Barrymore, conosciuto in palcoscenico mentre recitavano insieme[1]. I due restarono sposati fino alla morte di Irene, avvenuta nel 1936 - a soli 49 anni - per complicazioni di un'anoressia nervosa.
Fu sepolta nel Calvary Cemetery di Los Angeles. Barrymore svenne in chiesa durante la funzione funebre[2]); non si risposò più.
Nel 2004 Irene Fenwich apparve in filmati di repertorio di uno dei documentari dedicato alla famiglia Barrymore, per la serie tv Biography, creata da Agnes Nixon nel 1987.
