Intraprende inizialmente la carriera di modello, ma presto sceglie la carriera di attore nella soap australiana Home and Away. Appare inoltre in due video musicali, intitolati This is It e This is the Way, di Dannii Minogue, sua moglie per circa due anni.
Il suo primo ruolo alla televisione americana è nella soap operaDestini, in cui interpreta Ian Rain dal 1993 al 1995. Dal 1996 al 2000 partecipa alle quattro stagioni del telefilm Profiler - Intuizioni mortali, trasmesso dalla NBC, nel ruolo dell'agente John Grant. Nell'autunno 2000 entra nel cast di Streghe, nel ruolo di Cole Turner / Belthazor, da cui esce nella quinta stagione, proprio durante il centesimo episodio del telefilm in onda nell'inverno 2003.
Nel 2003 interpreta il suo ruolo più famoso e apprezzato dalla critica, Christian Troy, chirurgo plastico volgare e sexy, protagonista del telefilm Nip/Tuck per il quale ottiene la candidatura per il Golden Globe come "Miglior attore in una serie televisiva drammatica". Interpreta il ruolo fino al 2010 (la serie è finita con il centesimo episodio).
Si è sposato tre volte: prima nel 1994 con la cantante australiana Dannii Minogue, da cui ha divorziato nel 1995 e successivamente con l'attrice americana di BaywatchBrooke Burns, con la quale è stato sposato dal 1999 al 2001 e ha avuto una figlia, Madison, nata nel 2000; nel 2014, dopo 11 anni di fidanzamento ha sposato l'attrice Kelly Paniagua.
Nel 2001 ha frequentato per qualche mese l'attrice americana Shannen Doherty, sua collega nel cast di Streghe. Nel 2003 ha frequentato la modella e attrice israeliana Noah Tishby mentre nell'anno successivo ha frequentato per un breve periodo l'australiana Kelly Paniagua.
Nelle versioni in italiano delle opere in cui ha recitato, Julian McMahon è stato doppiato da:
Roberto Certomà in Will & Grace, Streghe, Another Day, Faces in The Crowd - Frammenti di un omicidio, Il potere dei soldi, Dirk Gently - Agenzia di investigazione olistica
Stefano Benassi in Profiler - Intuizioni mortali (st. 1-2), FBI, FBI: Most Wanted, FBI: International
Mario Cordova in I Fantastici 4, I Fantastici 4 e Silver Surfer