Una volta diplomatasi presso il Galena High School di Reno nel 1995[6], stesso il giorno successivo al conseguimento del diploma decise di trasferirsi a Los Angeles, in California, per studiarvi danza; nonostante questa sua scelta di formazione accademica, Sossamon non era però intenzionata a perseguirvi una carriera[7], volendo dedicarsi bensì alla musica; cominciò così ad esibirsi in qualità di DJ presso diversi locali della città[2] e, per mantenersi tra un ingaggio e l'altro, al fare la modella, posando per riviste di moda quali Sassy (oggi non più edita), Unionbay Clothing e American Eagle Outfitters, così come per gli opuscoli di enti ed organizzazioni come il Planned Parenthood.
All'inizio della sua carriera, Sossamon ha lavorato come modella per varie aziende tra cui Sassy Magazine, Unionbay, American Eagle Outfitters e Planned Parenthood. È anche apparsa in due spot televisivi per Gap e recitato in video musicali per artisti come Daft Punk, Goo Goo Dolls, Cher, Mick Jagger, DJ Quik e Korn. Nel 1999 Sossamon è stata scoperta dal direttore del casting Francine Maisler, mentre assisteva un collega DJ alla festa di compleanno del fratello di Gwyneth Paltrow.
Dopo aver fatto diverse audizioni è stata scelta per il ruolo di protagonista femminile nel film del 2001 Il destino di un cavaliere, recitando al fianco di Heath Ledger. Il film ha ricevuto recensioni contrastanti, ma ha avuto successo al box office, realizzando un fatturato interno di oltre 55 milioni di dollari su un budget di 41 milioni di dollari. Il film le è valso uno Young Hollywood Award per miglior attrice esordiente, due nomination per i Teen Choice Awards e quattro per gli MTV Movie Awards.
Nel 2002 ha recitato nella commedia romantica della Miramax Films 40 giorni & 40 notti, accanto a Josh Hartnett. È stata nuovamente nominata per i Teen Choice Award nella categoria "Choice Film Chemistry" con la co-star Hartnett. Lo stesso anno ha avuto un ruolo chiave ne Le regole dell'attrazione di Roger Avary, un adattamento dell'omonimo romanzo di Bret Easton Ellis, a fianco di James Van Der Beek, Ian Somerhalder e Jessica Biel. Il film includeva scene di suicidio, uso di droghe pesanti e contenuti sessuali. Nonostante le critiche contrastanti il film è considerato un cult, incassando quasi 12 milioni di dollari in tutto il mondo con un budget iniziale di 4 milioni.
Sossamon e Heath Ledger recitano di nuovo insieme nel thriller soprannaturale La setta dei dannati. Il film uscito alla fine del 2003 è stato accolto molto male dalla critica e si è rivelato un flop al botteghino. Dopo le riprese del film rimane incinta e si prende una breve pausa dalla recitazione.
Shannyn è tornata a recitare per il cinema nel 2005 con il ruolo di protagonista nell'horror Devour - Il gioco di Satana , insieme a Jensen Ackles e William Sadler. Ha avuto inoltre un piccolo ruolo in Kiss Kiss Bang Bangcheha ricevuto il plauso della critica ma non ha avuto un successo commerciale, incassando solo 13.105,837 dollari rispetto ad un budget di 15 milioni. È anche apparsa accanto a Kate Winslet, Jack Black, Cameron Diaz e Jude Law nella commedia romantica del 2006 L'amore non va in vacanza.
Sempre nel 2006 è stata scelta come protagonista femminile nel film indipendente Wristcutters - Una storia d'amore, basato su un racconto di Etgar Keret. La storia ruota attorno a due personaggi che si innamorano in purgatorio dopo aver commesso suicidio. La sua chimica con il coprotagonista Patrick Fugit è stata elogiata dalla critica, che ha anche decretato questa come la sua migliore performance. Il film è stato nominato per il Sundance's Grand Jury Prize, due Independent Spirit Awards e per l'Humanitas Prize.
Nel 2005 ha nuovamente recitato in un film horror, Catacombs - Il mondo dei morti, accanto alla cantante Pink. Il film è uscito nel 2007 in Italia e altri paesi come Giappone e Messico, mentre ha dovuto aspettare il 2008 per arrivare nelle sale americane.
Nel 2008 ha interpretato il ruolo di Beth Raymond nel film Chiamata senza risposta, remake del J-Horror di Takashi Miike The Call - Non rispondere (2004). Il film ha ottenuto grandi incassi al box office (più di 42 milioni di dollari in tutto il mondo) ed è stato un successo anche alla sua uscita su DVD e Blu-ray (25 milioni di dollari). Per la sua interpretazione nel film ha ricevuto una candidatura ai Teen Choice Award nella categoria horror. L'anno seguente ha interpretato il ruolo di Concetta, una donna che deve affrontare la sfida di allevare il proprio bambino malato e sostenere il marito nel film drammatico Life Is Hot in Cracktown, diretto da Buddy Giovinazzo e basato su una serie di racconti dello stesso regista. È apparsa inoltre nel thriller The Heavy.
Nel 2010 ha recitato nel film romantico Road to Nowhere, che ha inaugurato la 67 ª Mostra internazionale d'Arte Cinematografica Internazionale.
Nel 2007 ha firmato per la serie tv della CBS Moonlight, che sarà però cancellata dopo la prima stagione, chiudendosi nel 2008. Dal 2013 invece recita in un'altra serie televisiva statunitense, Mistresses, tuttora in corso.
Dal 2015 recita la parte di Pandora nella serie televisiva Sleepy Hollow.
