Hufanga al college giocò a football a USC. Fu scelto nel corso del quinto giro (180º assoluto) nel Draft NFL 2021 dai San Francisco 49ers. Nella sua stagione da rookie disputò 15 partite, di cui 3 come titolare, con 28 tackle, giocando principalmente negli special team. Nei divisional playoff contro i Green Bay Packers recuperò un punt bloccato e lo ritornò in un touchdown fondamentale che alla fine diede la vittoria per 13-10 ai 49ers.[1][2]
Nella sua seconda stagione Hufanga divenne stabilmente titolare della difesa dei 49ers, mettendo a segno 97 tackle, 2 sack, 4 intercetti e 2 fumble forzati, venendo convocato per il suo primo Pro Bowl e inserito nel First-team All-Pro.[3][4]