La Tirreno-Adriatico 1981, sedicesima edizione della corsa, si svolse dal 14 al 19 marzo 1981 su un percorso di 835 km, suddiviso su 5 tappe, precedute da un prologo. La vittoria fu appannaggio dell'italiano Francesco Moser, che completò il percorso in 21h00'38", precedendo i connazionali Raniero Gradi e Marino Amadori.
I corridori che hanno tagliato il traguardo di San Benedetto del Tronto furono 33+.
Tappe
Classifiche finali
Classifica generale - Maglia azzurra
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