Sposò in prime nozze, in segreto, a Greenwich il 22 giugno 1610, Arbella Stuart, figlia di Charles Stuart, I conte di Lennox, e di Elizabeth Cavendish; la moglie era più anziana di lui di tredici anni, e il matrimonio non era stato approvato da re Giacomo I: il matrimonio fra due potenziali pretendenti al trono, rispettivamente il quarto e il sesto nella linea di successione, appartenenti alla dinastia Tudor rappresentava una minaccia per la dinastia regnante. Di conseguenza, William venne condannato al carcere a vita nella Torre di Londra (fu il quarto in cinque generazioni dei Seymour a essere rinchiuso nella Torre).
Nel giugno 1611 riuscì a evadere, e progettava di riunirsi con Arbella, anch'ella riuscita a scappare dalla prigionia, per fuggire sul continente, ma le condizioni climatiche avverse e altre circostanze impedirono loro di incontrarsi, e Arbella venne catturata di nuovo. Mentre la moglie veniva condotta nella Torre, William riuscì invece a mettersi al sicuro a Ostenda: Arbella finì i suoi giorni nella Torre nel 1615, senza mai più rivedere il marito.
Frances Seymour (?–?), sposò, in prime nozze, Richard Molyneux, II visconte Molyneux, e, in terze nozze, Conyers Darcy, II conte di Holderness, dal quale ebbe figli.
Tuttavia, si allontanò dagli oppositori più radicali del re nel Lungo Parlamento del 1641, e Carlo I lo nominò marchese di Hertford. Nel corso della susseguente guerra civile, Seymour, assieme a personalità quali Edward Hyde, I conte di Clarendon, fu un moderato realista, e si adoperò per trovare un accordo di compromesso, continuando a intessere trattative non ufficiali con il cognato, Essex, che era diventato il comandante dell'esercito del Parlamento. Si mantenne comunque sempre fedele al re, che lo nominò tutore di suo figlio il principe di Galles.
Dopo la fine della guerra e l'arresto del re, William Seymour gli rimase al fianco durante la prigionia e fu presente all'esecuzione del 1649. Durante l'interregno, si tenne lontano dalla politica e dalle cospirazioni realiste, convinto che il ritorno della monarchia sarebbe avvenuto spontaneamente prima o poi, e ordine congiure avrebbe solo ritardato questo evento.
Quando nel 1660 vi fu la Restaurazione, con l'ascesa al trono di Carlo II, gli vennero subito restituiti tutti i titoli e le posizioni che aveva in precedenza, e i suoi servizi alla causa realista vennero ulteriormente riconosciuti dal re, che lo reinstallò nel ducato di Somerset che era stato del bisnonno e che era stato abbandonato nel 1552. Morì a Essex House, a Londra, e venne sepolto il 1º novembre 1660 a Great Bedwyn, nel Wiltshire. Gli succedette il nipote William Seymour, figlio di suo figlio Henry.
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