Na de gemeenteraadsverkiezingen van 2010 werd Van Huffelen benoemd tot wethouder van Duurzaamheid, Binnenstad en Buitenruimte van de gemeente Rotterdam. Van Huffelen was ook verantwoordelijk voor de herontwikkeling van de Rotterdamse binnenstad. Daarnaast was zij verantwoordelijk voor het beheer, onderhoud van de buitenruimte en de vergroening in en om Rotterdam.
Van Huffelen maakte op 14 januari 2013 bekend zich kandidaat te stellen voor het voorzitterschap van D66, als opvolger van Ingrid van Engelshoven. Op 8 maart 2013, een dag na de sluiting van de stemming, werd bekend dat van Huffelen de strijd verloren had van Fleur Gräper. Bij de tweede stemronde kwam ze 460 stemmen tekort voor de overwinning.[1]
Op 29 januari 2020 vertrok Van Huffelen bij het GVB vanwege de aanstelling tot staatssecretaris van Financiën voor toeslagen en douane. In die rol was zij verantwoordelijk voor de afhandeling van de toeslagenaffaire. Met het kabinet besloot zij alle slachtoffers (minimaal) €30.000 te geven ongeacht de geleden schade. CDA-Kamerlid Pieter Omtzigt had kritiek op deze beslissing, omdat er ook slachtoffers zijn met zeer kleine schade. Hij sprak van 'een pure paniekmaatregel om het kabinet te redden'.[3][4] In oktober 2021 zei de demissionaire staatssecretaris dat het nog "heel lang" gaat duren voor alle gedupeerde ouders zijn gecompenseerd.[5]
Aan het eind van de kabinetsformatie na de verkiezingen van maart 2021 werd zij in januari 2022 voorgedragen voor het staatssecretariaat voor Koninkrijksrelaties en Digitalisering. Zij erkende het dossier koninkrijksrelaties niet te kennen en eerst even wat huiswerk te moeten doen.[6] Op 10 januari 2022 werd zij beëdigd als lid van het kabinet-Rutte IV. Ze bleef staatssecretaris tot het einde van dit kabinet op 2 juli 2024.
Per 1 februari 2025 wordt Van Huffelen voorzitter van het college van bestuur van de Radboud Universiteit.[7]
Overige maatschappelijke functies
Van Huffelen bekleedde diverse bestuursfuncties en was onder meer voorzitter van het internationale kunstcentrum De Appel in Amsterdam, lid van de Raad van Toezicht van het Catharina Ziekenhuis in Eindhoven, lid van het Formule E-team ter bevordering van elektrisch rijden en lid van het bestuur ICLEI, de wereldwijde vereniging van gemeenten die samenwerken aan duurzaamheid.[8]
Ze is sinds 1989 lid van D66 en heeft in die periode verschillende functies vervuld, waaronder penningmeester van de afdeling Rotterdam.[9]
Op 20 juni 2015 werd ze verkozen tot voorzitter van de Fietsersbond.[10] Deze functie heeft zij een jaar bekleed.[11]