Alhoewel hij nooit grote hits heeft gehad is een aantal van zijn nummers uitgegroeid tot klassiekers, die meerdere malen zijn uitgevoerd door andere artiesten. "Everybody Needs Somebody to Love" is hiervan waarschijnlijk de bekendste.
Burkes wortels lagen in de gospel. Hij zong in een kerkkoor, preekte op jonge leeftijd al in zijn kerk in Philadelphia en presenteerde een gospelprogramma op de radio. Tussen 1954 en 1958 nam hij enkele gospelnummers op voor het label Apollo. In 1960 werd hij ontdekt door producer Jerry Wexler en tekende hij een contract bij Atlantic Records. Zijn eerste singles waren covers van countryliedjes als "Just Out of Reach". Door gospel te mengen met de toen populaire muziekstijl R&B legde hij de basis voor soulmuziek.
Jaren 60
Hij had in de jaren zestig wel enkele grote R&B-hits, maar wist niet door te breken tot het grotere poppubliek, wat andere soulzangers (Aretha Franklin, Otis Redding, Sam Cooke) wel lukte. Enkele R&B-hits uit die tijd waren onder andere "Cry To Me", "If You Need Me", "Got To Get You Off My Mind" en "Tonight's The Night". "Everybody Needs Somebody to Love" uit 1964 was mogelijk zijn bekendste nummer: het werd datzelfde jaar nog gecoverd door de Rolling Stones op een van hun eerste albums en kreeg ook bekendheid in de versies van Wilson Pickett en The Blues Brothers. In '64 werd hij ook door een diskjockey uitgeroepen tot de "King of Rock and Soul". In 1969 scoorde hij zijn grootste hit met een cover van "Proud Mary" van Creedence Clearwater Revival.
Jaren 70 tot 90
Eind jaren zestig verliet Burke Atlantic. In de jaren zeventig, tachtig en negentig bracht hij onregelmatig muziekalbums uit. Deze albums werden echter enkel goed ontvangen bij enkele muziekliefhebbers en niet bij het grote publiek. Regelmatig gaf hij dan ook in deze tijd aan de muziekindustrie vaarwel te zeggen. Wel had hij in 1986 een kleine hit met "A change is gonna come", oorspronkelijk van Sam Cooke. Dit nummer werd ook in Nederland een kleine hit. Ook was hij te zien in de film The Big Easy uit 1987.
21e eeuw
In 2002 maakte Burke een comeback: Andy Kaulkin, de eigenaar van Fat Possum Records, haalde hem over een album op te nemen met nummers geschreven door enkele bewonderaars. Met het resulterende album, Don't Give Up On Me, wist hij een nieuw publiek te bereiken. Enkele van de artiesten die een nummer hebben geschreven voor het album zijn Bob Dylan, Elvis Costello, Tom Waits, Van Morrison, Nick Lowe, Brian Wilson en Dan Penn. Het album was geproduceerd door Joe Henry. Don't Give Up On Me won een Grammy Award voor beste bluesalbum en werd door verscheidene muziektijdschriften (onder andere Mojo, OOR en Rolling Stone) beschouwd als een van de beste albums van het jaar. In 2003 trad Burke op zowel Pinkpop als North Sea Jazz op en nam hij het nummer "Catch Up To My Step" op met Junkie XL, en in 2004 volgde het duet "Devil in me" met de Italiaanse zanger Zucchero op diens duetalbum "ZU & Co". Sinds 2005 had hij een Nederlandse bassist: Aaldert van Weelden.[1]
Burke stond aan het hoofd van een zeer grote familie. In mei 2009 had hij 21 kinderen (14 dochters en 7 zonen), 90 kleinkinderen en 20 achterkleinkinderen. Behalve zanger was hij ook werkzaam als predikant en was hij eigenaar van onder andere een eigen kerk en een keten van begrafenisondernemingen. Burke zong tevens mee in het nummer "Het moet en het zal", door hem geschreven en vertaald door Huub van der Lubbe van De Dijk op de cd "Brussel" uit 2008.
Tijdens het laatste optreden in Nederland, op 8 augustus2010, was al een duidelijk verzwakte Burke te zien. Het gehele optreden tijdens Folkfestival Dranouter bleef hij op een gouden troon zitten. Ook het decor werd aangepast, zodat het publiek niet kon zien hoe men hem van het podium haalde.