Tedeschi is afkomstig uit een muzikale familie. Op 15-jarige leeftijd had ze de eigen band The Smoking Section. Ze interesseerde zich vroeg voor het bluescircuit in Boston. Tedeschi studeerde af aan het Berklee College of Music.
In 2001 trouwde Tedeschi met de gitarist Derek Trucks. Tweevoudig moederschap leidde ertoe, dat ze zich terugtrok van het podium. Ze concentreerde zich op studio-opnamen. Tedeschi's stem werd beschreven als een mengeling van Bonnie Raitt en Janis Joplin, die beiden als voorbeelden aangeeft. Haar gitaarspel werd beïnvloed door Buddy Guy, Johnny "Guitar" Watson, Stevie Ray Vaughan en Freddie King. In 2009 speelde Tedeschi in het voorprogramma van de Europese tournee van B.B. King.
In augustus 2013 verscheen met Made Up Mind het derde album van de band, die in 2014 twee Blues Music Awards kreeg, een als «beste band» en de andere voor Made Up Mind als «beste bluesrock album». Susan Tedeschi kreeg bovendien de onderscheiding als «beste blueszangeres». Bij de Blues Music Awards in 2017 kreeg Tedeschi weer de prijs als «beste eigentijdse bluesmuzikante». Bovendien werd de Tedeschi Trucks Band onderscheiden als «beste bluesband» en Let Me Get By als «beste bluesrock album»