Shorter spelte først med Horace Silver og Maynard Ferguson før han i 1959 skifta til Art Blakey's Jazz Messengers og blei etter kvart leiaren i denne gruppa. På tilråding av John Coltrane blei han i 1964 medlem av Miles Davis' Quintet (den andre «klassiske») der han var til 1969. Andre musikarar i kvintetten var Herbie Hancock, Ron Carter og Tony Williams. Shorter skreiv mange komposisjonar for gruppa som seinare har blitt klassikarar, blant andre «Footprints» og «Nefertiti». Samstundes som han var med i kvintetten gav han ut eigne album som fekk god omtale, til dømes den første plata for Blue Note, Night Dreamer og Juju (begge 1964); sistnemnde med McCoy Tyner og Elvin Jones.
Etter at Weather Report blei oppløyst gjekk Shorter solo. Han var med Carlos Santana og Rolling Stones på turnear og spelte på fleire album av Joni Mitchell og Steely Dan. Dei siste åra har han leia ein høgt verdsett kvartett med pianisten Danilo Pérez, bassisten John Patitucci og trommeslagaren Brian Blade (CDar: Footprints Live og Beyond the Sound Barrier).
I 2003 og 2005 fekk Shorter Grammy for albuma Alegría og Beyond the Sound Barrier i kategorien Best Jazz Instrumental Album.