Han ble utnevnt til hertug av Lancaster i 1362, etter at hans svigerfar Henry av Grosmont, 1. hertug av Lancaster døde. Han fikk denne tittelen fordi han var gift med Blanche av Lancaster, som forøvrig var hans kusine. Hun var arving til hertugdømmet Lancaster, et palatinatsgrevskap som gav innehaveren betydelig uavhengighet fra kronen. John ble ekstremt rik, og eide tretti slott og en rekke eiendommer i England og Frankrike. Hans hushold var sammenlignbart med et kongelig hoff både i størrelse og organisasjon.
Etter at hans eldre bror Edward, den svarte prinsen døde i 1376 ble John stadig mektigere. Han forsøkte blant annet å bruke sin innflytelse til å beskytte John Wyclif, en religiøs reformator som han sympatiserte med. Men hans fremgang førte til betydelig mishag. Da krigslykken også snudde seg for de engelske styrkene i hundreårskrigen og Edvard III ble stadig mer upopulær på grunn av høye skatter og hans forhold til Alice Perrers, fikk hertugen mye av skylden for problemene. Mens kongen og prinsen av Wales hadde fått godt rykte på slagmarken, hadde hertugen ikke tatt del i noen militær suksess som kunne styrke hans posisjon.
Da kong Edvard III døde i 1377 var det hertugens ti år gamle nevø som ble kronet som Richard II. Dette styrket hertugens innflytelse, men mange mistrodde ham og mente han forsøkte å ta tronen selv. Han passet seg nøye for å ikke bli assosiert med Richard IIs motstandere, men som de facto regent så lenge kongen var mindreårig fikk han allikevel problemer. Noen uheldige avgjørelser i skattespørsmål førte til bondeopprøret i 1381, hvor opprørerne blant annet ødela hertugens Savoy Palace.
I 1386 hadde Richard tatt over styret av landet, og han sendte John til Spania som ambassadør. Det oppsto snart etter en krise i England, og i 1387 var landet på randen av borgerkrig på grunn av kongens vanstyre. Det var hertugen som klarte å finne frem til et kompromiss mellom Lords Apellant og kongen, som førte til en periode med stabilitet og nokså god harmoni. I 1390-årene ble hans rykte for å være en mann som var opptatt av rikets ve og vel gjenopprettet.
Han døde av naturlige årsaker i Leicester Castle, med sin tredje kone Katherine ved sin side. Året før hadde sønnen Henry Bolingbroke blitt forvist fra landet, og da hertugen døde ble hans eiendommer og titler inndratt av kronen. Dette fikk Henry til å komme tilbake, og samme år styrtet han Richard II og ble kronet som Henrik IV, noe som var en viktig faktor bak utbruddet av rosekrigene.
Ekteskap og barn
Blanche av Lancaster
Johns første ekteskap, med Blanche av Lancaster, ble inngått i 1359, og Blanche døde i 1368. Paret fikk syv barn:
I løpet av ekteskapet med Costanza fikk han også fire barn med sin elskerinne Katherine Swynford, som ellers er kjent for at henne søster giftet seg med poeten Geoffrey Chaucer. Etter Costanzas død giftet de seg, i 1396 eller 1397, og deres barn ble legitimert, men uten arverett til tronen. Det var fra den eldste sønnen, John Beaufort, at den senere Henrik VII av England hadde sitt krav på tronen, da hans mor Margaret Beaufort var hans barnebarn; hans krav var således svært svakt. Deres fire barn var:
