En ofte fortalt historie om hennes bakgrunn var at hennes far var revisor ved jernbanen og døde da Mae var fire år. Hennes mor giftet seg på nytt, men hennes stefar omkom i jordskjelvet i San Francisco i 1906. Imidlertid er intet av dette riktig: Faren, S. Charles Marsh, var bartender, og han var i live i alle fall så sent som i juni 1900, da Mae Marsh var nesten seks år.[3] Stefaren, oljefeltinspektøren William Hall, kunne ikke ha omkommet i 1906, ettersom han vat oppført i mantallet av 1910 som boende med hennes mor May født Warne, og søstrene.[4]
Hun debuterte som skuespiller i 1910 med filmene Ramona og Serious Sixteen; et gjennombrudd kom året etter med filmen Fighting Blood.
Hun ble heltinne i flere av Griffiths filmer, der hun kunne spille pikeaktig såvel som moden kvinne, og fysisk vever men likevel sterk i sjelen.[trenger referanse] I rollen som lillesøster er hun minneverdig i En nasjons fødsel i 1915,[trenger referanse] der hennes skikkelse velger å begå selvmord i stedet for å bli voldtatt. En enda større suksess kom det påfølgende år i en av den amerikanske stumfilmens mesterverker, Intolerance, der hun spilte den av sorg nedtyngede hustrun.
Marsh inngikk en lukrativ kontrakt med regissør Samuel Goldwyn som var verdt 2500 dollar per uke etter filmen Intolerance i 1916, men ingen av de filmene som hun gjorde med ham var spesielt vellykket[trenger referanse]. Etter lydfilmens inntog medvirket hun i biroller i svært mange filmer.
Etter at hun giftet seg med en publisitetsagent for Goldwyn i 1918, sank hennes gjennomsnittlige filmproduksjon til cirka én film i året.
