Obote, som tilhørte langofolket, ble det selvstendige Ugandas første statsminister i 1962. I 1966 avsatte han presidenten og kongen av Buganda, Edward Mutesa II, og utropte seg selv til president med sterk presidentmakt. 25. januar 1971 ble Obote avsatt i et statskupp, ledet av Idi Amin.
Etter at Tanzania og ugandiske opprørere styrtet Amins blodige styre i april 1979, kom Obote tilbake til makten. Hans styre i perioden 1980–1985 var preget av en blodig borgerkrig med store sivile tap.
I 1985 ble Obote avsatt av militære ledere i hans egen hær, Tito Okello og Bazilio Olara-Okello. Obote levde deretter i eksil i Zambia resten av sitt liv. Han døde på sykehus i Sør-Afrika, nesten 81 år gammel.
