Han debuterte på Broadway i en alder av 15 år, og gikk til filmen i 1948 med Et streif av sol, etterfulgt av Red River. I begge filmene viste han usedvanlig gode skuespillerferdigheter. Han fikk sitt gjennombrudd som George Eastman i En plass i solen i 1951, hvor han spilte mot Elizabeth Taylor, som også var en relativt ny stjerne på filmlerretet.
Clift grunnla sammen med Marlon Brando en ny skuespillerform i Hollywood, den såkalte «method acting», en mer naturalistisk stil som gir rom for mer improvisering. I likhet med Brando var Clift mer enn en filmstjerne, han var også en høyt anerkjent skuespiller, ja faktisk genierklært av mange. Clift viste imidlertid ikke – igjen i likhet med Brando – særlig mye begeistring over sin suksess. Han hevdet at han var en ganske vanlig skuespiller, som aldri hadde drømt om å bli stjerne.
Som person var han ifølge flere selvdestruktiv og kunne være vanskelig å arbeide sammen med. Etter å ha fullført filmen Herfra til evigheten i 1953 skulle det ta fire år før han opptrådte på det hvite lerret igjen, og da hadde nye stjerner som James Dean og Paul Newman i stor grad overtatt. Hans begrensede aktivitet i filmindustrien var kanskje noe av årsaken til at hans popularitet sank mot slutten av 1950-årene. Det gjorde ikke saken bedre da han i 1956 ble utsatt for en bilulykke, som smadret ansiktet hans fullstendig. Plastiske kirurger klarte å gjenopprette ansiktet hans til en viss grad, men det var umulig å gi ham tilbake det vakre utseendet han var blitt så berømt for.
Ettervirkningene av bilulykken og den dalende populariteten gav Clift problemer med alkohol og narkotika. Dette medførte hjerteproblemer, og det kom ikke som en overraskelse da han døde i en alder av 45 år.
Selv om Clift ikke har legendestatus i dag på høyde med Brando og Dean, har han fremdeles mange tilhengere og oppdages fremdeles av nye generasjoner. Han har fått en stjerne på Hollywood Walk of Fame.
