Han ble født i Cingoli i Italia i en adelsfamilie fra Marche. Han var den tredje av grev Ottavio Castiglioni og grevinne Sanzia Ghislieris åtte barn. Han ble utdannet ved jesuittenesCollegio Campana i Osimo og tok deretter doktorgrad in utroque iure1785 i Bologna (borgerlig og kanonisk rett).
Biskop, Napoleons fange
I 1800 ble han biskop av Montalto. Da franskmenne okkuperte Italia nektet han å avlegge troskapsed til kongen av Italia [dvs. til Napoleon), og ble dermed arrestert sommeren 1808. Franskmennene bragte ham først til Macerata, deretter til Pavia, Mantova, Torino og så til Milano på nytt, og deretter til Frankrike. Etter Napoleons fall vendte han den 16. juni tilbake til sitt bispedønmme Montalto.
Etter dette hadde Castiglioni flere høye stillinger.
Kardinal
Han ble kreert til kardinal av pave Pius VII under det store kardinalskonsistoriet den 8. mars1816. Måneden etter ble han forflyttet til bispedømmet Cesena. I august 1821 ble han Pavestolens storpønitentiar, og i november samme år prefekt for Indekskongregasjonen.
Under konklavet 1823 var han en kort stund en ledende kandidat, men det ble til at Annibale della Genga ble valgt og påtok seg paveverdighetene, til tross for svak helse. Man han spådde at han neppe kon til å leve jenge, og sa til kardinal Castiglioni at om ikke lenge ville nok han bli pave.
Pave Leo XII bekreftet ham som prefekt i Indekskongregasjonen, og denne oppgaven beholdt han helt til Leos død.
Konklavet 1829
Etter pave Leo XIIs død ble han valgt til pave under konklavet 1829, den 31. mars, og tok navnet Pius VIII. Både Frankrike og Østerrike var da opptatt av å fremme en kandidat av mild karakter, og Castiglione passet til beskrivelsen. Valget pågikk i hele fem uker. Kardinal Giuseppe Albani kronet ham den 5. april.
Pontifikat
Som Pius VIII initierte han noen reformer relatert til pavestatene. Hans regjeringstid var kort, bare tyve måneder, men likevel begivenhetsrikt.
I april 1829 ble Catholic Emancipation Bill vedtatt i England, og den gjorde det mulig for katolikker å velges til parlamentet og å inneha offentlige embeder.
Den 25. mars1830 offentliggjorde paven "Litteris altero abhinc", og i dette skrivet fastslo han at et ekteskap kun kunne velsignes i kirken dersom de foreskrevne løfter om barns katolske oppdragelse var avgitt. Under han etterfølger førte dette til konflikter med Preussen.
De siste månedene av Pius VIIs pontifikat var urolige. Det var året den franske juli-revolusjonen brøt ut, og kongen måtte flykte. Revolusjonen hadde ringvirkninger i Belgia og Polen, og forgreninger ble også avdekket til Roma, der det ble avslørt en Carbonari-losje med 26 medlemmer. Paven var da meget svekket, og døde, kort tid før det brøt ut åpen revolusjon også i Kirkestaten.
Pius VIII var mild og vennlig, og skattet for sin lærdom innen kirkerett, numismatikk og bibelfag. Han var dessuten svært samvittighetsfull; da han tiltrådte som pave bad han sine slektninger om å avgå fra de embeder de bekledte.
Som et resultat av at Pius VIII døde før to år var gått siden han ble pave, så gikk det rykter om at var blitt forgiftet. En hemmelig obduksjon ble utført, som ikke ble kjent før over 100 år senere, og denne viste skade på leveren som bekreftet ryktene om at han hadde blitt forgiftet.