9 grudnia1853 papież Pius IX mianował go ordynariuszem diecezji Chicago i jednocześnie administratorem apostolskim diecezji Quincy. Nominację przyjął niechętnie, uważał bowiem, że jako spokojny naukowiec nie nadaje się na taki urząd. Sakry udzielił mu w Saint Louis abp Kenrick. W drodze do swej diecezji zachorował na osłabienie nerwowe (zbliżone do astenii). Ingres do katedry chicagowskiej miał miejsce 3 września1854 roku.
Za rządów bpa O’Regana wybudowana została rezydencja biskupia (zniszczona w czasie pożaru z 1871 r.), sprowadzono jezuitów i redemptorystów, a także kupiono nieruchomości, na których wybudowano kilka nowych kościołów i zorganizowano cmentarz. Mimo to duchowieństwo nie było zadowolone ze swego pasterza. Był m.in. oskarżany o dyskryminację katolików francuskojęzycznych. Napięta sytuacja doprowadziła do jego rezygnacji, która przyjęta została ostatecznie 6 lipca1858 roku. Otrzymał wówczas stolicę tytularnąDora. Następcą został mianowany rok wcześniej koadiutor bp James Duggan. Bp O’Regan wyjechał do Londynu, gdzie zaprzyjaźnił się z duchownymi angielskimi Nicholasem Wisemanem i Henrym Manningiem. Zmarł na chorobę wątroby. Msza pogrzebowa celebrowana była w archikatedrze w Tuam, a pochowany został w Cloonfad.