V Synod Prowincjonalny w Baltimore obradujący w maju 1843 roku wystosował petycję do Rzymu o potrzebie ustanowienia nowej diecezji w Pensylwanii. Miała ona obejmować zachodnie tereny ówczesnej diecezji filadelfijskiej. Odpowiedź Stolicy Apostolskiej nadeszła szybko. Diecezja z siedzibą w Pittsburghu została kanonicznie erygowana 11 sierpnia1843 roku przez papieża Grzegorza XVI. Pierwszym ordynariuszem został kapłan pochodzenia irlandzkiegoMichael O’ConnorSJ (1810-1872), dotychczasowy wikariusz generalny zachodniej Pensylwanii i proboszcz w Pittsburghu. Diecezja kilkakrotnie traciła część terytoriów na rzecz nowo tworzonych diecezji: Erie (1853), Allegheny (1876, zlikwidowana w roku 1889), Altoona (1901) i Greensburg (1951).