Studiował na Uniwersytecie Amerykańskim w Bejrucie, w 1989 doktorat z biznesu obronił na Harvardzie. Założył koncern telekomunikacyjny Mikati. W grudniu 1998 został mianowany ministrem transportu i prac publicznych, a w 2000 po raz pierwszy zasiadł w parlamencie. Ma opinię zwolennika współpracy z Syrią, utrzymuje dobre kontakty z prezydentem Syrii, Baszarem Assadem.
15 kwietnia 2005 został mianowany premierem Libanu, jako kandydat kompromisowy po dymisji Omara Karamiego. Po wyborach parlamentarnych, w lipcu 2005 na stanowisku szefa rządu zastąpił go Fouad Siniora.
25 stycznia 2011 prezydent Michel Sulaiman desygnował go na stanowisko premiera, po rozpadzie rządu Saada Haririego[1]. Po kilku miesiącach ustaleń, nowy rząd powołany został 13 czerwca 2011. W jego składzie dominowali ministrowie wywodzący się z Sojuszu 8 Marca, któremu przewodzi szyicki Hezbollah[2].
22 marca 2013 podał się do dymisji siebie i swój gabinet, jako pokłosie zablokowania przez Hezbollah oraz ich sojuszników utworzenia organu mającego nadzorować wybory parlamentarne[3]. Przyczyną były też narastające spięcia społeczne między zwolennikami i przeciwnikami syryjskiego prezydenta Baszara al-Asada, który walczył z rebeliantami podczas wojny domowej, która odbijała się echem na Libanie. Prezydent Michel Suleiman przyjął jego rezygnację dzień później i 6 kwietnia 2013 powierzył misję tworzenia rządu Tammamowi Salamowi[4]. Mikati trzymał urząd premiera jeszcze przez 10 miesięcy. 15 lutego 2014 nowy rząd został zaprzysiężony[5].
10 września 2021 po raz trzeci objął funkcję premiera Libanu[6].
Po wygaśnięciu kadencji prezydenta Michela Aouna 31 października 2022 oraz braku porozumienia w kwestii wyboru nowego prezydenta, premier Mikati rozpoczął pełnienie obowiązków głowy państwa do czasu wyboru nowego przywódcy kraju.
Wobec inwazji Izraela na Liban zabiegał o zawieszenie broni i realizację rezolucji RB ONZ nr 1701. Spotkał z ambasadorami Chin, USA, Rosji, Francji i Wielkiej Brytanii, chcąc nakłonić te państwa do „wywarcia presji” na Izrael; skrytykował też „milczącą społeczność międzynarodową”[7].