Santiago de Cuba założone zostało przez hiszpańskiego konkwistadora Diego Velázquez de Cuéllara 28 czerwca 1514 roku. W latach 1522–1589 Santiago była stolicą hiszpańskiej kolonii Kuba. W 1898 o miasto toczyły się walki podczas wojny amerykańsko-hiszpańskiej, a przed miastem rozegrała się bitwa morska pod Santiago de Cuba.
Santiago de Cuba to główny ośrodek gospodarczy i kulturalno-naukowy wschodniej części Kuby. W mieście znajduje się m.in. uniwersytet i Muzeum Miejskie Emilia Bacardíego Moreau.
