Kaleri se graduou no Instituto de Física e Tecnologia de Moscou (no curso de Aeromecânica e Engenharia de Voo) em 1979. No mesmo ano, foi empregado pela RKK Energiya e trabalhou no projeto da estação espacialMir. Selecionado como cosmonauta-candidato em abril de 1984, completou seu treinamento e avaliação no Centro de Treinamento Yuri Gagarin (1985-1986), tornando-se membro da divisão de cosmonautas. Em 1987 e foi qualificado para voar como piloto de testes. Registrou 22 horas voando com o avião de treinamento L-39.
Em 1 de dezembro de 1987, Kaleri fez um curso de treinamento para um voo espacial a bordo da Mir como engenheiro de voo reserva da missão de longa duração Mir-3. De Janeiro a Abril de 1991, fez um curso de treinamento para um voo espacial a bordo da Mir como engenheiro de voo reserva da missão de longa duração Mir-9. De 8 de outubro de 1991 a 25 de fevereiro de 1992, estava treinando para ser engenheiro titular do voo principal para a missão de longa duração Mir-11.
De 17 de março a 10 de agosto de 1992, participou de sua primeira missão de 145 dias a bordo da nave Soyuz TM-14 e da estação orbital Mir. O programa incluía oito dias de convívio com o cosmonauta alemão Klaus-Dietrich Flade na expedição (Mir-12) e doze dias com o cosmonauta francês Michel Tognini (Programa Antares).
Entre agosto de 1996 e março de 1997, integrou a tripulação da Soyuz TM-24 para mais seis meses de missão na Mir. De 4 de abril a 16 de junho de 2000, Alexander Kaleri fez seu terceiro voo espacial a bordo da nave Soyuz TM-30 e da Mir como engenheiro da Mir-28.
Em sua quarta viagem espacial, que durou de 18 de outubro de 2003 a 29 de abril de 2004, serviu como engenheiro de voo a bordo da Estação Espacial Internacional. A missão durou 194 dias, 18 horas e 35 minutos e incluía um EVA de 3 horas e 55 minutos de duração.
Em 7 de outubro de 2010 Kaleri voltou ao espaço como comandante da nave Soyuz TMA-01M, para nova permanência de longa duração na Estação Espacial Internacional, como engenheiro de voo das Expedições 25 e 26, nas quais ele e a tripulação participaram de experiências com o crescimento de cristais na microgravidade, física e biometria.[1] Retornou à Terra em 16 de março de 2011, após cerca de 160 dias no espaço.[2]