O sorteio dos confrontos da primeira fase e da composição dos grupos da segunda fase ocorreu em 25 de novembro de 2008 em Luque, cidade próxima a Assunção, no Paraguai.[3] No mesmo evento foi apresentada uma nova bola para a competição produzida pela Nike, chamada Total 90 Omni.[4]
O sorteio das chaves da primeira fase e os grupos realizou-se em 25 de novembro de 2008 em Assunção, no Paraguai. Quatro equipes da Argentina, três equipes do Brasil e a LDU Quito do Equador, atual campeã, foram os cabeças-de-chave na composição dos grupos.[3]
O resultado do sorteio determinou os seguintes confrontos:
As partidas de ida da primeira fase foram disputadas entre os dias 28 de janeiro e 5 de fevereiro. Doze equipes iniciaram dessa fase onde seis classificaram-se a fase seguinte. Em caso de igualdade no placar total o primeiro critério de desempate foi o gol marcado como visitante. Equipe 1 realizou a partida de ida em casa.
As partidas da fase de grupos foram disputadas entre 10 de fevereiro e 30 de abril. As duas melhores equipes de cada grupo avançaram para a fase final.
Para a determinação das chaves da fase de oitavas de final em diante, as equipes foram divididas entre os primeiros colocados e os segundos colocados na fase de grupos, definido os cruzamentos da seguinte forma: 1º vs. 16º, 2º vs. 15º, 3º vs. 14º, 4º vs. 13º, 5º vs. 12º, 6º vs. 11º, 7º vs. 10º e 8º vs. 9º, sendo de 1º a 8º os primeiros de cada grupo e de 9º a 16º os segundos.
Esta classificação também serviu para determinar em todas as fases seguintes qual time teve a vantagem de jogar a partida de volta em casa, sendo sempre o time de melhor colocação a ter este direito.
Caso duas equipes de um mesmo país se classificassem para a fase semifinal, elas obrigatoriamente teriam que se enfrentar, mesmo que o emparceiramento não apontasse para isso. Se na decisão, uma das equipes fosse do México, a primeira partida da final seria obrigatoriamente em território mexicano.
Devido ao surto de gripe A (H1N1) que afetava o México, as partidas das oitavas de final envolvendo os clubes mexicanos não puderam ser realizadas em seus estádios.[8] Após uma tentativa malsucedida de levar as partidas para Bogotá na Colômbia,[8][9] a Confederação Sul-Americana de Futebol decidiu que os confrontos San Luis-Nacional e Guadalajara-São Paulo seriam disputados em jogo único, em Montevidéu e São Paulo respectivamente, sendo definidas nas disputas por pênaltis em caso de empate no tempo normal.[10] Porém os clubes mexicanos discordaram da decisão e anunciaram através da Federação Mexicana de Futebol a desistência do torneio.[11] A CONMEBOL oficializou a desistência dos clubes em 11 de maio, garantindo a São Paulo e Nacional o acesso direto as quartas de final.[12][13]
Em itálico, os times que possuem o mando de campo no primeiro jogo do confronto e em negrito os times classificados.