Iniciou a carreira em 1948, no Nacional de Montevidéu. Foi chamado para a Copa do Mundo de 1950 (aonde estrearia pela seleção), mas não foi liberado pelo clube e acabou não fazendo parte da equipe que foi bicampeã mundial no Brasil; teria de esperar até 1954 para jogar uma Copa. Nesta, o Uruguai foi quarto colocado, obtendo vitórias contra Escócia, Tchecoslováquia e Inglaterra, parando apenas na sensação Hungria - um 4 a 2 que é freqüentemente listado entre os jogos mais dramáticos das Copas. No jogo pela bronze, os detentores do título, desmotivados, perderiam para a Áustria por 3 a 1.[1]
Real Madrid
As atuações do defensor no mundial despertaram interesse do Real Madrid, que o contratou em 1957, quando Santamaría já havia conquistado cinco campeonatos uruguaios. Faria parte do grande time do Real que assombrou a Europa na segunda metade dos anos 50 e início dos 60; ao todo, participaria da conquista de cinco campeonatos espanhóis, uma Copa do Rei e três Copa dos Campeões, além do Mundial Interclubes de 1960.
Seleção Espanhola
Pela Espanha, país que já havia passado a defender, desde 1958, foi chamado para sua segunda Copa, a de 1962, mas o selecionado acabaria eliminado na primeira fase. Santamaría aposentou-se em 1966, no Real, e treinou a Espanha na Copa do Mundo de 1982.