С 2004 года 17-летний Хедира начал играть во второй команде «Штутгарта», воспитанником которого является. Дебютировал в Бундеслиге 1 октября 2006 года в матче против «Герты». 29 января 2007 года подписал свой первый профессиональный контракт со «Штутгартом» до июня 2009 года. Хедира забил свой первый мяч в основной команде 29 октября в матче против «Шальке 04». 19 мая, в последнем матче сезона 2006/07 против «Энерги Котбус» Хедира забил победный мяч, благодаря которому «Штутгарт» стал чемпионом впервые за 15 лет[9]. 9 июля 2008 года продлил контракт до лета 2011 года. В клубе успешно играл на позиции опорного полузащитника, некоторое время был вице-капитаном команды.[источник не указан 2152 дня]
Летом 2010 года перешёл в мадридский «Реал» за 12 млн евро[10]. 13 июля Хедира дебютировал в товарищеском матче с «Баварией». Его дебют в лиге состоялся шестнадцать дней спустя, в матче против «Мальорки»[11]. Хедира часто пропускал игры клуба из-за многочисленных травм[12][13][14][15][16][17][18][19]. 21 апреля 2012 года забил гол в ворота принципиального противника «Реала» — «Барселоны» (2:1)[20]. Летом 2014 года Хедира отклонил новый контракт «Реала»[21] и не смог договориться о переходе в «Арсенал»[22]. В марте 2015 года Хедира окончательно решил не продлевать контракт с мадридским клубом[23] и начал вести переговоры с другими клубами.
9 июня 2015 года Хедира перешёл в итальянский клуб «Ювентус» на правах свободного агента, подписав контракт на 4 года[24]. В межсезонье Хедира получил разрыв прямой мышцы правого бедра и пропустил около двух месяцев[25]. 30 сентября Хедира вернулся на поле, дебютировав за новый клуб в Лиге чемпионов в матче против «Севильи»[26]. 4 октября 2015 года Хедира дебютировал в Серии А, сразу же забив свой первый гол за «Ювентус» в матче против «Болоньи»[27]. 20 марта 2016 года, в туринском дерби Хедира забил свой четвёртый гол в сезоне 2015/16, чуть позже получив красную карточку за разговоры с судьёй[28]. 20 августа 2016 года Хедира забил первый гол «Ювентуса» в сезоне 2016/17 в матче против «Фиорентины»[29]. Через неделю Хедира забил единственный мяч в победном матче против «Лацио»[30]. 22 октября 2017 года Хедира оформил свой первый хет-трик в карьере в матче против «Удинезе»[31][32]. 7 марта 2018 года Хедира в матче против «Тоттенхэм Хотспур» на «Уэмбли» во второй игре 1/8 финала Лиги чемпионов, отличился голевой передачей на Гонсало Игуаина, что позволила «бьянконери» пройти в следующий раунд[33][34][35] В феврале 2019 года у Хедиры была диагностирована сердечная аритмия. Вскоре после диагноза ему была сделана операция, нормализовавшая сердцебиение[36].
1 февраля 2021 года Хедира вернулся в Бундеслигу, подписав контракт на 2,5 года с «Гертой»[37]. Объявил о завершении карьеры по окончании сезона 2020/21[38].
Карьера в сборной
В сборной Германии дебютировал 5 сентября 2009 года в товарищеском матче со сборной ЮАР. Из-за многочисленных травм основных игроков сборной Сами попал в заявку на чемпионат мира 2010. На самом мундиале он провёл все 7 матчей своей сборной, удостоившись при этом (вместе с Бастианом Швайнштайгером, с которым играл в полузащите) похвалы за прекрасную игру в центре поля. В упорнейшем матче за 3-е место отметился победным голом в ворота сборной Уругвая. 15 ноября 2013 года в товарищеском матче против сборной Италии получил травму колена и выбыл на срок более 6 месяцев.
В 2014 году из-за многочисленных травм мог не поехать на чемпионат мира в Бразилию, однако успел восстановиться, и Лёв включил его в окончательную заявку на ЧМ, где в 1/2 финала с Бразилией Хедира забил гол и сделал голевую передачу. В финале не смог сыграть из-за травмы. В 2014 году, после выигрыша Германией чемпионата мира, в городе Фельбах, где Сами Хедира начинал свою карьеру, был назван стадион в его честь[39].
Хедира был вызван в составе сборной Германии на Евро 2016[40]. Хедира полностью провёл первые два матча против Украины (2:0) и Польши (0:0), а в матче против Северной Ирландии (1:0) сыграл 69 минут. В матче 1/8 финала против Словакии (3:0) сыграл 76 минут. В четвертьфинале против сборной Италии Хедира получил травму после стыка с Джорджо Кьеллини и был заменён уже на 16-й минуте. После этого Хедира был исключён из состава сборной, больше не сыграв на турнире[41].
4 июня 2018 года был включён Йоахимом Лёвом в состав сборной на чемпионат мира по футболу 2018 года в России[42]. Хедира вышел в стартовом составе в первом матче с Мексикой в «Лужниках» и был заменён на 60-й минуте на Марко Ройса, немцы сенсационно проиграли 0:1. Во втором матче против Швеции (2:1) Хедира на поле не выходил. В последнем матче 27 июня в Казани против Республики Корея Сами вышел в стартовом составе и был заменён на 58-й минуте на Марио Гомеса. Корейцы выиграли 2:0, забив два мяча в самом конце матча, и не позволили действующим чемпионам мира выйти из группы. Игра Хедиры была отмечена как одна из слабейших в составе Германии.
Личная жизнь
С 2011 года встречался с немецкой моделью Леной Герке. Пара рассталась в 2015 году[43].