I-25 входит в штат на 13 км к югу от столицы штата, Шайенн (Вайоминг). Затем дорога ведёт на север, к Дугласу, пересекая многочисленные плато и железнодорожные пути. Обычно, можно увидеть очень длинные поезда движущиеся вдоль дороги. Около Дугласа, дорога направляется несколько на запад, в сторону Каспера. После Каспера дорога поворачивает на север, вплоть до Баффало, где заканчивается на пересечение с шоссе I-90.