Prije toga je služio kao guverner države Indiana, a prije toga zastupao državu Indiana (2., a potom 6. okrug) u Predstavničkom domu Kongresa, a od 2008. i kao predsjednik Republikanske konferencije, odnosno trećerangirani republikanac u tom tijelu. Pence sebe opisuje kao "kršćanina, konzervativca i republikanca" te pripada desnom, konzervativnom krilu stranke. Prije bavljenja politikom je radio kao voditelj radijskog talk-showa, te je blizak sa svojim nekadašnjim, a sada uticajnim kolegama kao što su Rush Limbaugh i Glenn Beck.