Mesto leži v severovzhodni Franciji ob izlivu reke Doller v Ill, v bližini meje z Nemčijo in Švico. S širšo mestno okolico in 271.000 prebivalci zaseda prvo mesto v departmaju, v regiji pa je za Strasbourgom drugo.
V letu 1515 se je mesto pridružilo Švicarski konfederaciji in kot tako leta 1648 ni bilo aneksirano s strani Francije tako kot ostali del Sundgaua. V tem času je bil smatran za svobodno republiko, povezano s Švicarsko konfederacijo, ki je trajala vse do obdobja po francoski revoluciji, ko je bil Mulhouse 4. januarja1798 dejansko priključen Franciji.
Na razvoj mesta je vplivala ekspanzija tekstilne industrije sredi 18. stoletja, pozneje kemične in strojne industrije. Posledično je Mulhouse navezal stike z Louisiano v Severni Ameriki, od koder je uvažal bombaž, prav tako pa je imel stike tudi z Bližnjim vzhodom.
Od francosko-pruske vojne1871 je bil kot del ozemlja Alzacije in Lorene priključen novemu nemškemu rajhu. 8. avgusta1914 je mesto okupirala francoska vojska, ki pa se je morala po bitki že dva dni kasneje umakniti iz njega. S koncem prve svetovne vojne 1918 je bil vrnjen Franciji. Ponovno je bil priključen Nemčiji med drugo svetovno vojno od 1940 do 1945, ko je bil ob njenem koncu dokončno vrnjen Franciji.