Hon började sin karriär mycket ung och skivdebuterade 1956. Hon fick en första listplacering med låten "One Step at a Time" 1957 som nådde #43 på amerikanska singellistan. Samma år släppte hon även låten "Dynamite" som gav henne smeknamnet "Little Miss Dynamite". Hennes albumdebut skedde 1959.
Det var dock först 1960 som Brenda Lee slog igenom på allvar, först med låten "Sweet Nothin's" och sedan med "I'm Sorry" och "I Want to Be Wanted" vilka båda blev singelettor på Billboard Hot 100. Samma år fick hon även en julhit med låten "Rockin' Around the Christmas Tree", vilken blivit en julstandard i flera länder. Även 1961 och 1962 blev framgångsrika år med singelhits som "Dum Dum", "Emotions", "Fool #1", "Speak to Me Pretty", och "All Alone Am I". 1963 fick hon sin största svenska framgång med låten "My Whole World Is Falling Down", denna blev endast en medioker framgång i USA, jämfört med hennes många andra singlar. 1964 blev "As Usual" en stor hit. 1966 fick hon sin sista amerikanska topp-20-hit, "Coming on Strong". Under 1970-talet började hon sjunga country igen, och flera av hennes låtar listnoterades på Billboards countrylista, men förutom "Nobody Wins" som blev en mindre hit 1973 blev det inga fler breda popframgångar. Brenda Lee har fortsatt spela in musik och uppträda in på 2000-talet.
