* Antal matcher och mål i seniorlag räknas endast för de inhemska ligorna och är korrekt per den 1 december 2022. ** Antal landskamper och mål är korrekta per den 1 december 2022.
De Sciglio började som barn spela fotboll i församlingen Santa Chiara e San Francesco i den närliggande kommunen Rozzano,[2] innan han 2001 gick till det lokala amatörlaget Cimiano.[3] Följande år gick han, som tioåring, till AC Milans ungdomssystem, där han tillbringade nio säsonger.[4] Han var under 2010 en del av U20-truppen som vann Coppa Italia Primavera, klubbens första vinst i den tävlingen på 25 år.[5]
2011–2012
Vid starten av säsongen 2011–12 blev De Sciglio officiellt inkluderad i A-lagstruppen av huvudtränaren Massimiliano Allegri.[6] Han gjorde sin proffsdebut den 28 september 2011, då han bleb inbytt i en gruppspelsmatch i UEFA Champions League hemma mot Viktoria Plzeň, som Milan vann med 2–0.[6][7] Hans första match från start (och andra sammanlagt) kom i en 2–2 bortamatch mot samma lag den 6 december.[6][8] Fyra månader senare, den 10 april, gjorde De Sciglio även sin debut i Serie A, spelande från start i en 1–0 bortavinst över Chievo.[6][9] Följande match, den 6 maj, spelade han sitt första Milan-derby mot stadsrivalerna Inter,[10] när han ersatte skadade Daniele Bonera halvvägs in i första halvlek i en 4–2 förlust.[11]
2012–2013
De Sciglio gavs inför säsongen 2012–13 tröjnummer 2, vilket han ansåg vara "väldigt viktigt" då flera "stora spelare som Mauro Tassotti och Cafu" tidigare haft numret och tillade att han hoppades "leva upp till deras standarder".[12] Efter den första halvan av säsongen hade De Sciglio blivit en regelbunden spelare i startelvan, detta tack vare en rad övertygande prestationer.[13]
Juventus
Den 16 juni 2022 förlängde De Sciglio sitt kontrakt i Juventus med tre år.[14]
Lyon (lån)
Den 5 oktober 2020 lånades De Sciglio ut till franska Lyon på ett låneavtal över säsongen 2020/2021.[15]
