Douglas gick i skola i Newport i Maine, utexaminerades 1913 från Bowdoin College och studerade sedan vidare vid Columbia University och Harvard University. Han doktorerade 1921 i nationalekonomi vid Columbia och innehade länge en professorstjänst i industriella relationer vid University of Chicago. Även hustrun Dorothy hade en doktorsgrad från Columbia. Paret gifte sig år 1915 och skilde sig 1930. Dorothy kunde inte få en tjänst vid University of Chicago på grund av universitetets regler mot nepotism så hon undervisade vid Smith College i stället. Paul Douglas gifte om sig 1931 med Emily Taft som var kongressledamot 1945–1947.
Douglas besegrade den sittande senatorn Charles Wayland Brooks i senatsvalet 1948 med omval 1954 och 1960. Han förespråkade afroamerikanernas medborgerliga rättigheter och ett bredare socialt skyddsnät. Utmanaren Charles H. Percy besegrade honom i senatsvalet 1966.