Helicobacter pylori (Helikobakter pilori- Hp) mide ve duodenum'um çeşitli alanlarında yerleşen, gram (-), mikroaerofilik bir bakteridir. Yerleştiği yerlerde kronik enflamasyona neden olur. Bu kronik enflamasyon sonucunda duodenum ülseri, mide ülseri ve mide kanseri gelişebilir.
Önceleri Campylobacter pylori olarak adlandırılan bu bakteri, yapılan birçok araştırmanın sonucunda 1989 yılında Campylobacter ailesine ait olmadığına karar verilmiş ve kendi adıyla anılan Helicobacteraceae ailesine taşınmıştır.[1] Dünya'da insanların %50'sinden fazlasının üst gastrointestinal bölgede H. pylori taşımaktadır. Enfeksiyon gelişmekte olan ülkelerde daha sık görülmektedir. Bununla beraber, H. pylori ile enfekte insanların %80'den fazlası asemptomatiktir.
İşaret ve semptomları
Birçok kişi kronik H. pylori enfeksiyonu geçirse de herhangi bir semptom göstermez. Bazılarında ise mide ve duodenal ülserler de dahil olmak üzere birçok ciddi probleme neden olabilir. Ülserler çeşitli semptomlara neden olabilir veya hiçbir semptom göstermeyebilir. Sık görülen şikayetler; ağrı veya sızı (genellikle üst abdomende), şişlik, çok az yemek yedikten sonra dahi doyma hissi, duodenal ülserlerde ise yemekten hemen sonra acıkma hissi gece açlık ağrıları ile uyanma, iştah eksikliği, bulantı, kusma, koyu renkli gayta'dır. Bunlara ek olarak, kanamalı ülserler yorgunluk hissi ve düşük kan sayımına neden olabilir.
Tükürükte, diş plaklarında ve çeşitli ağız lezyonlarında bulunduğu kanıtlanan etkenin ağız mukozasındaki kolonizasyonunu sağlayan faktörler, mide mukozasındaki faktörlere çok benzemektedir. Mide içyüzündeki mukusta, epitel hücrelerinin salgıladığı MUC5AC maddesi vardır ve H.pylori bu madde içerisinde kolaylıkla çoğalabilir. Damaktaki küçük tükürük bezlerinden salgılanan ve MUC5AC ile benzer nitelikler taşıyan MUC5B maddesi, etkenin ağız mukozasındaki kolonizasyonunu kolaylaştırır. Ağız mukozasında H. pylori'nin
Helicobacter pylori enfeksiyonu
H. pylori'nin, gastrik biyopsi materyalinde immunohistokimyasal boyanması
doğrudan neden olduğu bir infeksiyon hastalığı yoktur. Ancak, doğal floranın başka patolojiler nedeniyle bozulduğu durumlarda H. pylori kolonizasyonunun arttığı görülmektedir. Özellikle ağız yanması sendromu(burning mouth syndrome) ve atrofik glossit olgularındaki H.pylori kolonizasyonu dikkat çekicidir.[2][3]
Mikrobiyoloji
Moleküler yapısı
Helikobakter pilori (Hp); spiral yapıda, mikroaerofilik gram (-) bir bakteri olup yaklaşık 3 mikrometre uzunluğunda ve 0.5 mikrometre çapındadır. Oksijenli solunum yapar ancak yaşayabilmesi için atmosferdeki oksijen oranı çok fazladır. Daha düşük oranda oksijen bulunan ortamlarda üreyebilirler, bu nedenle bu bakterilere mikroaerofilik (%1'den az oksijenli ortamda yaşayabilen) bakteri denir. İntestinal bakteriler tarafından üretilen moleküler hidrojenin (H2) oksidasyonu yoluyla enerji üretmeye yarayan hidrojenaz enzimini ihtiva eder. Bu enzimin yanı sıra katalaz, oksidaz ve üreaz enzimlerine de sahiptir. Üreaz enzimi; mide mukozasının iç kısmında mukus tabakasının içerisine yerleşen bu bakteriyi, üre'den oluşturduğu bazik bir ürün olan NH3 (amonyak) sayesinde mide asitinden kendini korur. Yoksa asit ortama dayanaksız, çok narin bir bakteridir. Ayrıca biofilm oluşturma özelliği de vardır.
H. pylori 5 major dış membran proteini (OMP) ailesine sahiptir. Bilinen en büyük aile adhezyon proteinleridir. Diğer 4 aile ise porinler, demir transporterları (taşıyıcıları), flagellum-ilişkili protein ve fonksiyonu bilinmeyen proteinlerdir. Diğer gram-negatif bakteriler gibi, H. pylori'nin dış membranında da lipopolisakkarit (LPS) ve fosfolipitler bulunur. Ayrıca dış membranında kolesterol de ihtiva eder ki, bu H. pyloriden başka çok az bakteride daha bulunmaktadır. Flagella sayesinde tüm gastrik ve enterohepatik Helikobacter türleri hayli hareketlidir, H. pylori ise 4-6 adet flagellaya sahiptir.
Teşhis
Enfeksiyonun teşhisi genellikle dispeptik semptomların varlığı ve H. pylori enfeksiyonunu gösteren testler yapılması sonucunda konur. Bakterinin antikorlarının varlığını kanıtlamak için kan testi, Dışkıda helikobakter antijen testi, veya üre-nefes testi yoluyla noninvaziv olarak H. pylori enfeksiyonu varlığı tespit edilebilir. Bununla beraber, H.pylori enfeksiyonunu saptamak için daha güvenilir yöntemler; mideden doku parçası alarak hızlı üreaz testi, histolojik inceleme ve mikrobiyal kültürdür. Bu testlerin hiçbiri hatasız değildir. Biyopsi için alınan materyalin lokalizasyonuna bağlı olarak biyopsi yönteminde dahi hata payı vardır. Mesela, kan antikor testi %76 ila %84 sensitive (hassaslık) oranına sahiptir. Bazı ilaçlar H. pylori üreaz aktivasyonunu etkilediğinden, üre testlerinin yanlış negatif sonuç vermesine sebep olabilir.
Önleme
H. pylori üst gastrointestinal hastalıklarının en sık sebebidir. Bu enfeksiyonun eradikasyonu dispepsi, gastrit, peptik ülser semptomlarını azaltacaktır ve belki de mide kanseri önlenecektir. Antimikrobiyal direncin artması, bu bakterinin önlenme stratejilerine ihtiyacı arttırmaktadır. Fare modelleri üzerinde yapılan aşı çalışmaları umut verici sonuçlara sahiptir. Araştırmacılar değişik adjuvanlar, antijenler ve immun sistemin korunmasında en uygun yöntemi anlamak için immunizasyon yolakları üzerinde çalışmaktadır. Araştırmacıların çoğu daha yeni hayvan çalışmaları safhasından insanlar üzerinde yapılan çalışmalara geçmiştir. H. pylori enfeksiyonuna karşı geliştirilen intramusküler bir aşının Faz I klinik çalışmalar sürmektedir.
Tedavi
H. pylori kolonisi
Bakterinin keşfedilme tarihi olan 1982'den önce sigara, alkol, kafein, asit, baharatlı yiyecekler ve stres ülserin temel nedenleri olarak kabul ediliyordu. Hastaların çoğuna uygulanan tedaviler semptomları azaltmakla birlikte, etken olan enfeksiyon ortadan kaldırılmadığından kalıcı bir çözüm oluşturmaktan uzaktı. Artık ülserlerin büyük bir kısmına HP'nin neden olduğunu biliyoruz. Uygun antibiyotik kullanımı ile hastaların çoğunda enfeksiyon başarıyla ortadan kaldırılmakta ve ülserin yeniden oluşma olasılığı çok azalmaktadır.
Günümüzde, Hp antibiyotikler ile proton pompası inhibitörleri gibi mide asidini baskılayan ilaçların bir kombinasyonu kullanılarak başarıyla yok edilebilmektedirler.
Mide çeperinin direncini azaltarak mide asitlerinden etkilenmesini sağlayan bakteri ayrıca mide kanserine de yol açmaktadır. Midenin ph'ında bile yaşayabilen bir bakteri olduğundan tedavi için güçlü antibiyotikler kullanılmalıdır.
Dünya nüfusunun üçte biri ile yarısı arasında bir kesim Hp bakterisini taşımaktadır. Son yıllara kadar gözden kaçırılan bu bakteri, hemen hemen tüm gastrit ve ülser ile bazı mide kanseri vakalarının ardında yatan neden olarak açıklanmaktadır. Uzun yıllar çektikleri mide rahatsızlığının Hp'den kaynaklandığından habersiz sayısız kişi pek de yararını görmedikleri anti-asit ilaçları kullanmaktaydı.
Ülser uygun antibiyotik tedavisiyle çoğunlukla bir haftada ortadan kaldırılabilmekte iken, yapılan bir araştırma ABD'de ülser tedavisi için yazılan reçetelerin sadece %3'ünün antibiyotik içerdiğini ortaya koymuştur.
Hp sebep olduğu kronik mukozal inflamasyon ile uzun dönemde başka faktörlerle beraber mukozanın değişimine katkıda bulunarak mide kanseri gelişmesinde rolü olabilir. Ayrıca son zamanlarda gastroenteroloji dışında şeker hastalığı, koroner damar hastalığı, baş ağrısı, Reynaud fenomeni ve safra taşı gibi durumlarda rolü olabileceğine ait yayınlar vardır. Kesin korunma, geliştirilecek aşı ve aşı uygulaması ile olacaktır.
H. pylorikolonileri midede kolonileştir ve midenin uzun süreli enflamasyonuyla kronik gastrit oluşmasını tetikler. Birçok insanda on yıllarca midede varlığını sürdürür. H. pylori ile enfekte birçok kişi kronik gastritleri olsa dahi hiç klinik semptom göstermez. H. pylori kolonilerinin yaklaşık %10-20'si er geç mide ve duodenum ülserinin gelişmesine neden olur. Ayrıca bu enfeksiyon, mide kanseri için ömür boyu %1-2 ve gastrik MALT lenfoma gelişmesi açısından %1'den az oranda risk faktörüdür.
Tedavinin olmadığı inancı oldukça yaygındır, H. pylori enfeksiyonu, bakteri bir kez mideye yerleşince, ömür boyu sürer. Bununla beraber mide mukozasında kolonileşme için uygun olmayan koşulların ve atrofinin artması sonucunda enfeksiyonun yok olması da muhtemeldir. Akut enfeksiyonlara karşı dayanıklılık oranı bilinmemekle beraber, birçok araştırmada enfeksiyonun kendiliğinden elimine edildiğini göstermiştir.
Mide kanseri ve Hp
Mide kanseri, tüm dünyadaki kanserler arasında ikinci sırayı işgal etmekte ve her yıl yaklaşık 650.000 kişinin ölümünden sorumlu olduğu bilinmektedir. Yapılan araştırmalar Hp'nin mide kanserine yakalanma riskini arttırdığını ortaya koymaktadır. Hp'nin kronik enfeksiyonunun midede kalıcı, hatta ömür boyu süren kronik gastrite, bunun da zamanla çok odaklı “atrofik gastrit” denen özel bir gastrit türüne dönüştüğünü, süregelen bu yangı ve tahrişin de zamanla kansere yol açabileceği söylenilmektedir. 15 yıllık bir süreçte kronik gastrit vakalarının en az yüzde 10'unda kansere ilerleme görülebileceği bilinmektedir.
Epidemiyoloji
Elektronmikroskobunda çekilmiş H. pylori
Sosyo-ekonomik ve hijyenik durumu iyi olmayan bölgelerde yaşayan insanların midesinde bulunma ihtimali %80'e kadar çıkabilir. Gelişmiş toplumlarda yaklaşık %10 seviyesindedir. Yüksek dozda ve kombine olarak bazı antibiyotiklerin kullanılmasıyla tedavisi mümkündür. Barry Marshall ve Robin Warren adlı iki bilim adamı Avustralya'nın Perth şehrinde 14 Nisan 1982 tarihinde, yüzyılın en önemli keşiflerinden biri olarak kabul edilen Helicobacter pylori'yi kültürde izole etmişlerdir. Bu başarıları onlara 2005 yılında Nobel Tıp ve Fizyoloji Ödülü'nü kazandırmıştır. Çoğu tarihi buluş gibi bu buluş da tesadüfi bir olay sonucu gerçekleşmiştir. Mide biyopsi kültür vasatlarının Paskalya bayramı tatili nedeniyle her zamanki bekleme süresi olarak belirledikleri 3 gün aşılmış, birkaç gün daha fazla vasatlar etüvde kalması sonucu çok nazlı ve güç üreyen bu bakteri izole edilebilmiştir.
Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı 1994 yılında bakteriyi mide kanseri açısından birinci sınıf kanserojen olarak ilan etmiştir. Ayrıcai duodenal ülserlerin %90'nından fazlasında ve mide ülserlerinin yaklaşık %80'inin nedenidir.
İnfeksiyon gelişiminde risk faktörleri arasında düşük sosyo-ekonomik koşullar, kalabalık aile ortamı, sanitasyon yetersizliği, Anne ve babanın bu bakteri ile enfekte olması, yeterli dezenfeksiyon işlemi uygulanmadan endoskopların diğer hastalarda da kullanılması sayılabilir. Bulaşta fekal-oral yolun yanı sıra oral-oral yol da suçlanmaktadır.
Bakteri dünya nüfusunun yaklaşık %50'sinden fazlasını etkilemektedir ve tüm dünyada ülserlerin en yaygın nedenidir. H.pylori infeksiyonu olan altı hastadan birisinde duodenum ya da mide ülseri gelişmektedir. Bakterinin bulaştığı bireyler, bakteriyi yok etmek için ilaçlar verilmedikçe, genellikle infeksiyonu yaşam boyunca taşırlar.
Tarihçe
Alman bilimadamları 1875 yılında, insan mide mukozasında spiral şekilli bir bakteri tespit etti, fakat kültür edilme imkânı yoktu ve nihayetinde unutulup gitti. İtalyan araştırmacı Giulio Bizzozero, 1893 yılında köpeklerin midesinde asidik ortamda yaşayan benzer şekilli bir bakteri tarif etti. Prof. Walery Jaworski 1899 yılında insanlardan mide içeriğinde sedimentleri araştırdı. Bazı çubuk şekilli bakterilerin yanı sıra karakteristik spiral şekilli bakteriler buldu ve bu bakterileri Vibrio rugulo olarak adlandırdı. Ayrıca Prof. Walery Jaworski, mide hastalıklarının patogenezinde bu organizmanın olası rollerinin olduğunu öne süren ilk kişi oldu. 1900'lü yılların başında yapılan birçok küçük çapta araştırma mide kanseri ve peptik ülserli birçok hastanın midesinde virgül şeklindeki bakterilerin varlığını gösterdi. Bununla beraber Amerikan bilimadamlarının 1954 yılında yayınlanan; 1180 mide biyopsisinde bu bakterinin gözlenmemesi hususundaki bir çalışmanın ardından bu bakteriye olan ilgi azaldı.
Mide hastalıklarında bakterinin rolünü anlama hususundaki ilgi, 1970'lerde mide ülseri olan hastalarda bakterinin gösterilmesini takiben yeniden alevlenmiştir. Avustralyalı patolog Robin Warren tarafından da 1979 yılında bu bakteri gösterildi, ardından 1981 yılında Avustralyalı doktor Barry Marshall ile çalışmalarını ilerletti. Mideden bu bakterinin kültürü üzerine yapılan birçok başarısız denemenin ardından, en sonunda Paskalya tatili nedeniyle bilinçsiz olarak Petri kaplarının 5 gün inkübasyonu sonunda 1982'de kolonilerin gösterilmesi başarıldı. Warren ve Marshall yayınladıkları makalede, H. pylori enfeksiyonunun birçok mide ülseri ve gastritin nedeni olduğunu, daha önce sanıldığı gibi stres yahut baharatlı yemeklerle alakası olmadığı fikrini ileri sürdü. Başlangıçta bazı şüpheli yaklaşımlar olsa da, yıllar içinde, birçok araştırma grubu H. pylori ile ülser ve gastrit ilişkisini doğruladı. H. pylori'nin gastrite neden olduğunu göstermek ve hiçbir etkisi olmadığı sadece orada bulunduğu savını çürütmek için, Marshall içinde H. pylori bulunan deney şişesini içti. Birkaç gün sonra kusma ve bulantı ile ciddi şekilde rahatsızlandı. İnokülasyondan 10 gün sonra yapılan endoskopide gastrit işaretleri ve H. pylori varlığı gösterildi. Bu sonuçlar ışığında H. pylori'nin gastritin esas nedeni olduğunu kanıtlandı. Marshall ve Warren birçok gastrit vakasının tedavisinde antibiyotik tedavisinin etkinliğini göstermek üzere çalışmaya başladı. 1994 yılında, ABD'de bulunan Ulusal Sağlık Enstitüsü (National Institutes of Health) sık tekrarlayan duodenal ve gastrik ülserilerin H. pylori sebepli olduğu söyledi ve tedavisi için antibiyotiklerin kullanılmasını önerdi. Warren ve Marshall, H. pylori üzerine yaptıkları çalışmanın ardından 2005'te Tıp dalında Nobel Ödülü ile ödüllendirildi.
